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干细胞疗法显示治疗视网膜变性的希望(文章有临床实验数据)

本文转载自新浪微博云河59897.在此对他表示感谢


2017年11月16日
两组研究人员在美国眼科学会(AAO)2017年会报告了临床1期和2期试验的初步结果。患者患有干性年龄相关性黄斑变性(AMD)或Stargardt病,并接受注射人胚胎干细胞(hESC)衍生的RPE细胞。

在新闻发布会上,提交的作者是乐观但谨慎的,因为这些研究非常早期,规模很小。以色列耶路撒冷Hadassah-Hebrew大学医学中心Eyal Banin博士说:“到目前为止,我们对此感到鼓舞。 但这只是实现黄斑和视网膜变性再生细胞疗法的漫长道路上的第一步。”
虽然研究中的一些患者获得了视力,但来自佛罗里达州迈阿密Bascom Palmer眼科研究所的Ninel Z. Gregori博士表示:“这些试验显示了多能干细胞衍生后代的长期安全性和可能的生物学活性,但是它们没有能力显示有效性“。

替换退化的细胞

视网膜色素上皮细胞的功能障碍和变性导致AMD的视力丧失。在这里介绍的两项研究中,人胚胎干细胞转化为RPE细胞并注射到视网膜变性患者的视网膜下空间中,剂量为50,000至200,000个细胞。一旦到位,预期是新的RPE细胞将支持或取代患者自身衰退的RPE细胞并促进光感受器的存活。

人类胚胎干细胞具有无穷的分裂能力,提供无限的细胞来源,能够变成任何类型的细胞,并且可以在实验室中进行分化。实际上,对于许多不同的疾病,使用hESC衍生的细胞是一种有吸引力的治疗方法,因为移植的细胞可能能够对微环境中变化的条件作出反应,这是一个重要的生物学过程,Banin博士指出。

Gregori 博士和她的多机构团队使用hESC衍生的RPE细胞进行了两个临床1/2期试验,一个治疗干性AMD患者(n = 13),另一个治疗Stargardt病(n = 13)。 20名视力不良(≤20/ 400)的患者接受了5万至20万的RPE细胞,6名视力较好(≤20/ 100)的患者接受了10万个细胞。 移植前1周开始13周全身免疫抑制方案。

在平均4年的随访中,研究人员没有发现与RPE细胞移植有关的安全性信号。没有肿瘤形成,玻璃体炎,黄斑水肿,继发性青光眼,视网膜脱离,有害的视网膜前RPE细胞植入,血管闭塞,畏光或明显的排斥的病例。

已经观察到许多常见或严重的眼部事件,但是被认为与手术过程有关而不是移植的细胞有关。还有一些归因于免疫抑制药物和潜在健康状况的非视力病症。

26例患者中,有24例(92%)发生视网膜下色素沉着,与细胞剂量或视力结果无关。 眼底自发荧光变化是可变的。 6名患者在注射部位附近显示视网膜前色素细胞。 两个患者具有非收缩性的视网膜前膜形成。

Gregori 博士说:“这些试验不是为有效性设计的,而且没有对照组,所以你只能持保留态度 - 但是治疗后的眼睛视力有所提高。”

该表显示了18名患有AMD和Stargardt病的患者在治疗和未治疗的眼睛中的12个月和24个月最佳矫正视力(BCVA)反应(10+个字母增加)(表)。
干细胞疗法显示治疗视网膜变性的希望(文章有临床实验数据)


Gregori 博士描述了一名干性AMD的患者,在24个月时她的眼睛改善了19个字母,最终达到了38个字母,从基线的19个字母增加。她的基线视力为20/500,提高到20/200。在未经治疗的眼睛中,她失去了两个字母,视力保持不变。

在国家眼科研究所视觉功能问卷(NEI VFQ-25)中,视觉功能和社会情绪分量表在4个月时平均超过5个单位改善,并且这种改善得以维持。根据Gregori博士的说法,这一变化水平相当于BCVA(湿性AMD)的15个字母的变化,具有临床意义。

然而,由于美国食品和药物管理局(FDA)的规定发生变化,这种特殊的RPE制剂将不会进入临床3期试验。 一项新的,符合规定的细胞系将在一个临床1b / 2期研究中对严重视力障碍至失明的患者测试。

Banin博士小组的研究
Banin博士和他的同事正在使用一种名为HAD-C 102的异种移植细胞系对hESC衍生的同种异体RPE细胞进行开放标签序列的临床1 / 2a期“浓度发现和功效研究”。他们正在使用一种特殊的直接分化方法,以确保制剂是“纯”的,而不会被未分化的细胞污染,未分化的细胞能促成肿瘤,他说。

晚期干性AMD和地图状萎缩,BCVA≤20/200的患者正在以色列的四个地点和美国的三个地点招募患者。在会议上,他描述了六名患者的结果。

Banin博士报道:“hESC衍生RPE的视网膜下移植显示出良好的耐受性。没有治疗相关的系统性严重不良事件,也没有意外的眼部不良事件。在5名患者中观察到不需要手术切除的新的或恶化的视网膜前膜形成。“
他报告说,6例患者中有5例显示BCVA保持稳定,与光学相干断层扫描中不规则的视网膜下高反射相关的视网膜下色素淀积是明显的,这表明视网膜下区域存在细胞。

他提出的图像似乎显示术后几个月移植的hESC-RPE的视网膜下“分层”。尚不清楚这些变化是否代表移植细胞的植入和存活或对移植的反应。他评论说:“我们在猪模型中的数据可能会支持前者。”

两组研究人员都表示,最终目标是在疾病的更早期治疗,这可能会延长光感受器的寿命并保持视力。

另一种干细胞方法是否可取?
在新闻发布会期间,研究人员还讨论了另一种,更加个性化的,使用来自患者自身皮肤活体组织切片的诱导多能干细胞(iPS)的RPE移植方法。 iPS细胞的性质与胚胎干细胞的性质非常相似,但由于它们来自患者自身,所以免疫抑制是不必要的。

来自爱荷华大学的Stephen R. Russell博士正在使用靶向光感受器的iPS进行研究。 “我们从患者的皮肤活体组织切片中产生iPS细胞,这种方法没有免疫抑制问题,这是一件好事,因为给老年患者免疫抑制是困难的......但是对于每个患者,必须建立一个细胞系。“

经过一次注射后,观察到大约有80%的注射细胞最终失去,Russell博士和他的研究小组开发了一种能够利用它们的介质:一种3D打印的也进入了视网膜下腔的生物可降解基质。

他说:“我们注意到在个性化医疗方法(治疗视网膜变性)中使用iPS是否在经济上是可行的,但我们认为最大的障碍不是成本,而是监管问题。 当你修改病人自己的细胞时,你必须经受整个FDA批准过程,就好像它是一种新药一样,这对大多数情况来说是禁忌的......这是一个更加复杂的方法,这是我们努力争取FDA批准开始的一个原因“。

来自纽约哥伦比亚大学医学中心的Irene Maumenee博士评论了这个领域。她说:“我认为使用患者自身皮肤组织的干细胞是一个合理的方法。这样,你就可以消除免疫问题,但是这种方法惊人的昂贵。”

她还质疑任何形式的RPE细胞移植是否可以真正停止视网膜变性。 你基本上治疗视网膜的一小部分区域,但是这是一个在其他细胞中仍然在发生的破坏性过程,“她说,”但是在干性AMD中,我们没有任何真正的治疗方法,这当然符合很大的治疗需要。”

Banin博士是Cell Cure公司的顾问,该公司正在开发OpRegen,并赞助该试验。 Gregori博士为Regeneron公司提供咨询。  Gregori博士的试验由Astellas再生医学研究所赞助。 Maumenee 博士披露没有相关的财务关系。

https://www.medscape.com/viewarticle/888808#vp_1
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