抗盲基金会资助的科学家关于九个有潜在临床价值的转化研究工作的报告
Ben Shaberman，2017年7月24日
转化研究 - 将有希望的基础研究从实验室转移到临床试验 - 对于数百万需要得到治疗以提高视力的视网膜疾病患者来说，是非常迫切和重要的需求。而同时，转化研究也是费用昂贵和充满风险的，需要依赖于临床研究和对基本规律的认知进步。
抗盲基金会通过其转化研究加速计划（TRAP）投资了7500万美元，用于对有潜在临床应用价值的治疗方法开展研究，该项目还设立了Gund-Harrington学者奖，用于奖励在转化研究中贡献卓越的科学家。
2017年6月29日，基金会在亚特兰大召集了9位转化研究项目的负责人，就他们的研究进展进行了为期一天的汇报。以下是会议报告的概要：
（1）通过视锥反应恢复视觉功能
Deniz Delkara博士（代表Jose Sahel医学博士，匹兹堡大学医学研究所）
光遗传学是一种新型的创新的治疗方法，用于恢复完全失明患者的视力。它涉及将光感应蛋白递送至存活的视网膜细胞（例如，双极型细胞和神经节细胞）。Sahel博士和Botond Roska医学博士发现，在大量晚期视网膜色素变性（RP）患者眼中，有大量视锥感光细胞处于休眠状态而失去感光功能，但并未死亡。 Dalkara博士讨论了如何使用光遗传治疗重新激活休眠的视锥细胞。研究人员认为，重新激活视锥细胞比治疗双极型细胞或神经节细胞，可能具有更好的视力改善效果。该小组在设计和评估视锥靶向光基因疗法方面已经取得重要进展，为将来推进该疗法进入临床实验打下了很好的基础。
（2）开发具有更高光敏度的光学工具来提高视力
Leah Byrne博士（代表加利福尼亚大学伯克利分校的John Flannery博士）
向眼底细胞中递送光敏蛋白，通过光生途径改善视力是一种新兴疗法，但目前所使用的大多数光敏蛋白存在光敏度不足的问题，需要非常明亮的光线才能提供有用视力，例如患者只有在阳光明媚的户外才能有效视物。加州大学伯克利分校团队通过为哺乳动物视网膜引入天然的广谱光感应蛋白来解决这一挑战。该小组还正在开发腺相关病毒（AAV）递送系统，可以通过玻璃体内注射有效转移蛋白质表达基因到视网膜。通过玻璃体的注射比在视网膜下方（即视网膜下腔）注射的侵入性更小。
（3）开发用于恢复视力的光开关（药物）
Zachary Helft博士（代表加州大学伯克利分校Richard Kramer博士）
Kramer博士的团队正在开发一种视觉恢复疗法，称为“没有遗传学的光遗传疗法”。这种疗法不提供表达光敏蛋白的基因，而是提供光感药物（光敏化合物）。与基因递送疗法难以逆转不同，这种疗法通过控制药物剂量，可以容易地调节感光灵敏度 - 增加、减少或停止。此外，Kramer博士的实验室已经表明，光开关药物会自然迁移到视网膜功能退化的区域，因此它们不太可能影响仍存活的视锥和视杆细胞的正常功能。他们的目标包括在大型动物模型中进一步测试和开发缓释药物输送系统。
（4）反义寡核苷酸治疗1C型综合征
路易斯安那州立大学健康科学中心Jennifer Lentz博士
反义寡核苷酸（也称为ASO和AON）是设计用于校正特定遗传突变的DNA小片段。 Lentz博士和她的团队开发了一种ASO，以纠相关基因中的c.216> A突变，这一突变存在于具有阿卡迪亚血统的人群中，并导致Usher综合症1C型（USH1C）。她报道她的ASO治疗每年给药四次，可以改善小鼠的相关表达突变。然而，不清楚改善的表达水平是否足以挽救或恢复具有该突变的人类患者的视力。她计划评估其他ASO，希望增加相关正常蛋白的表达量。
（5）反义寡核苷酸治疗脊髓小脑共济失调7型导致的视力损伤
加州大学医学院的Albert La Spada医学博士
脊髓小脑性共济失调7型（SCA7）是常染色体显性遗传疾病，导致肢体运动、语言、吞咽等功能障碍，以及致盲性的视锥视杆营养不良。 La Spada博士开发了一种ASO来治疗该症引起的视网膜变性。 ASO治疗成功地阻止了SCA7小鼠模型中产生视网膜变性的毒性蛋白质的产生。 La Spada博士还与美国国家眼科研究所医学博士Brian Brooks合作，在SCA7患者中开展自然病史研究，以确定在将来ASO治疗视网膜变性的临床试验中，如何最好地对疗效进行评价。
（6）用于视杆细胞再生药物开发的化合物成份鉴别平台
Jeffry Mumm博士，Wilmer眼科研究所，约翰霍普金斯大学医学院
Mumm博士开发了一种新型的机器人药物筛选系统，用于寻找可以促进斑马鱼视杆细胞再生的化合物。他的目标是找到一种化合物，可以改善视网膜色素变性（RP）和其他累及视杆细胞的视网膜疾病患者的视力。最初，他筛选了2900多种化合物，每种化合物包括六种浓度。然后，他选取有治疗潜力的候选药物，对包括视杆细胞在内的视网膜组织的作用情况，在培养皿中进行了测试，最终确定了四种铅化合物。他计划在RP小鼠模型中进行进一步评估，同时还将测试这四种化合物的组合疗效，是否会优于单个化合物。
（7）药理治疗Stargardt病
哥伦比亚大学医学中心Konstantin Petrukhin博士
在视网膜中代谢的维生素A对视力至关重要。许多研究人员认为，Stargardt病，一种遗传形式的黄斑变性，是由代谢过程中产生的有毒副产物积累引起的。 Petrukhin博士正在开发一种阻断被称为视网膜结合蛋白4（RBP4）的化合物，从而减少有毒的维生素A副产物的积累。他的报告指出，药物在Stargardt病小鼠模型中已经减少这些毒素。 Petrukhin博士正在进一步优化药物成分，并进行临床研究前的评估。
（8）卵黄状黄斑变性（Best病）的基因治疗
宾夕法尼亚大学兽医学院Karina Guziewicz博士
Guziewicz博士表明，她的团队基于AAV的基因治疗，提供BEST1基因的拷贝，无论在视网膜退化早期还是晚期的动物模型中，都扭转了Best病犬的疾病进程。 Guziewicz博士正在与威斯康星大学麦迪逊分校的David Gamm博士合作，对来自人类诱导多能干细胞（IPS）的视网膜色素上皮细胞进行基因治疗，以设计最佳的临床实验方案。她和她的同事还在研究人类Best病的自然史，以更好地了解疾病进展，并确定未来临床试验的结果评价指标。
（9）基因治疗由RPGRIP1突变引起的Leber氏先天性黑蒙
马萨诸塞州耳鼻喉医院Eric Pierce医学博士
Pierce博士与Luk Vandenberghe博士合作，开发了一种基于AAV的基因治疗，用于由RPGRIP1突变引起的Leber氏先天性黑蒙。他正在RPGRIP1鼠模型中评估最新版本的治疗方案。未来的计划包括生成临床级基因治疗载体并进行毒理学研究，然后开展临床试验。Pierce博士的团队还发现RPGRIP1突变的七个新家系。
原文链接：
http://www.blindness.org/blog/in ... -efforts/#more-5259 |
