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中国的RP网友们，你们好，我是庞继景，应RP之光爱心联盟的邀请，我来为大家解答关于视网膜遗传病基因治疗的问题，下面我来一个一个回答。
第一个问题是，基因治疗是一次性的还是多次性？基因治疗是视网膜下腔注射还是玻璃体注射，各有什么优点？
基因治疗理论上说一般是一次性的，到现在为止，一次治疗后7年视力还不错，但是实践上还没有证据，还不能说如治疗小孩子一次能保证一辈子，但是还是能保持很长的时间。基因治疗方法都是将基因载体悬浊液通过注射的方法注射到眼内。因为大多数RP都是视网膜色素上皮细胞或者视细胞病变，所以说呢一般注射到这两层中间的视网膜下腔效果最好，也最安全。但是呢也有玻璃体腔注射的，尤其是病变在外层视网膜细胞的。这两种方法关键看病变在那个部位，再一个视网膜下腔好处是离视细胞近，疗效好，免疫反应低。但是缺点是视网膜下腔注射会造成网脱，一次注射的范围不能太大，只能治疗一部分的视网膜。玻璃体腔注射治疗视网膜色素上皮细胞或者视细胞病变疗效相对较差，因为它要穿过很厚的内层细胞，进入视细胞的载体比较少，但是注射一次可以把整个视网膜都治疗到，所以现在很多人在研究如果穿透视网膜内层细胞进入视细胞的新型载体，这也是一个现在的研究方向。
第二个问题是基因治疗什么时候进行治疗比较好，这个跟年龄视力有关系吗？失明患者也能治疗吗？
基因治疗这个当然是在不可逆性的病变出现之前治疗最好，就是治疗越早越好，在病情早期治疗比较好。晚期的话效果就不太好了！但是这个对于年龄也不能一概而论。一般来讲，除了雷伯氏先天性黑蒙（LCA），或者是早发性视网膜色素变性以外，大部分的视网膜色素变性都是一点点发展的，所以说大部分RP一般来讲视力是和年龄有关系。但是呢，对于这LCA就是雷伯先天性黑蒙和早发性色素变性，他们都是生下来视力就不好的，这个早发性RP或者是LCA也分三大类。第一类就是他生下来就是没有视力或视力很差的，但是呢它的视细胞结构是正常的，而且他这个病变比较慢或稳定，像这种病人早治晚治关系不太大，治疗效果也比较好。还有一种就是他生下来就失明了，但他这个视细胞死的很快，甚至生下来的时候就已经死的差不多了，这种情况下因为视细胞已经死掉了，即使早做的话，效果也不是特别好的。还有一种呢，就是跟这个一般RP一样的，刚生的时候视细胞结构基本正常，随着时间关系，它一点儿一点儿的就死掉了，这时候越早做治疗越好的。所以说呢，这个东西不能一概而论，跟你不同的突变基因有关，目前导致RP等视网膜遗传性疾病的突变基因已发现二百多种，将来会更多。
第三个问题就是有关治疗的费用，去国外治疗或者是组团去费用是否可以下降？
其实视网膜疾病基因治疗在国外还没有得到正式批准。目前去国外治疗是没有意义的，目前处于临床试验阶段，不收费。但一般来讲国外的法律不允许拿外国人做实验，所以说目前谈不上这个组团治疗的事，将来一旦通过临床试验，我们才可以谈论这方面的问题。
关于费用，因为还没有批准进入临床应用，所以现在要我说出准确数字也很难。但以很可能进入临床的LCA2为例子，可以分析一下。目前美国研发一个视网膜遗传病基因治疗的费用至少为2100万美元，美国有300个LCA2患者。每个患者平均要承担7万美元。另外每个患者使用的载体及检查/手术治疗费要3万美元。加起来大约10万美元的样子。但是因为还有很多其他因素，而且很多的视网膜遗传病发病率要比LCA2高，这个数字只是举个例子。
国内外开展同一种基因治疗，价格收费效果有区别吗？这个不同基因突变疾病的治疗价格是会相同吗？
这问题提的挺好！ 实际上这个基因治疗项目，因不同突变基因造成的疾病轻重程度不同，研发的费用是不一样的，这样的话它的收费价格应该也会有区别的。根据不同的基因突变治疗的难易程度应该它的收费也会有不同的。
第四个问题就是基因治疗以后视力有所提高，那么很多这些症状比如白光雾状放电这些东西会不会改善，能达到什么程度？比如说0.1能提高到什么水平？0.5能提高什么水平？有没有可能回到跟正常人一样的？
这个是很多人想问的问题，其实基因治疗根据不同的病情，特别是接受治疗的时间点，它的效果是完全不一样的。也就是说治疗以后的这些症状和体征消失或不消失也是不一样。但是将来经济和科技发展了以后，就像现在给在医院刚出生的新生儿作强制性乙肝疫苗接种一样，一个婴儿将来生了以后就做基因检测，而且基因检测成功率会非常高的。这个早期基因诊断，就给我们尽早去治疗提供了一个很好的机会。如果在视细胞没有真正出现不可逆性的病变之前，我们进行基因治疗的话，那么我们就可能保持视力到正常水平。但如果要是你基因检测比较晚，这个治疗也比较晚，视细胞已经死差不多了，那时候肯定是治疗效果会差一些。再一个就是，我说的一生下来你视力0.1，但是那些细胞结构还正常，这时候治疗以后有可能回到1.0。要是你如果视力0.1。但十成视细胞已经死了九成，这时候治疗了以后基本上也不会超过0.1，这是不一样的，所以说这就是我们为什么做完诊断以后要找一个懂基因治疗的眼科大夫做遗传咨询。他会给你个全面评估，这些东西也不是谁都能评估的，现在国内还没有完全开展。很多做基因检测的机构都是基因测试公司，但是对临床特点也不是特别清楚，这个一点点会改善的。
因为我是搞基因治疗的，对干细胞和基因检测不是特别清楚，所以在这里说的话只供参考。有人说干细胞治疗现在最大的问题是比如我这个六七层视细胞死了，还剩两三成的时候，这时候有很多瘢痕类组织就形成了，这时候我们把这些新的干细胞打进去以后让它长成视细胞，但这些瘢痕组织使视网膜结构已经不是原来那种正常的结构了，这些新来的视细胞很难形成原来那样的各种细胞原始状态的连接，这是一个问题，第二个问题就是RP这个病是因为本身基因突变导致的蛋白功能丧失，形成一种不利于视细胞生长的大环境，进而造成后续的视细胞死亡并产生更多的有害物资加速细胞死亡。环境如果没有改变，有害环境不消除的情况下，即使这些干细胞形成新的视细胞，在这个有害的环境下能否长时间存活，仍是一个问题。所以说在这种情况下，我们通过基因治疗把残余视细胞的变异基因给修复了，把这个大环境整治好以后，再把干细胞打进去，这个应该是将来基因治疗和干细胞结合的一条思路吧！但是如果我们能在早期获得基因诊断，进行早期基因治疗的话，就会从根本上治愈那个疾病，基本就正常了。将来随着干细胞治疗研究的发展，我相信干细胞治疗能够成为基因治疗的一个重要补充。
有人说看到我成立基因治疗公司，病人可否入股，能否便宜，这个东西我要澄清一下，现在呢，利用基因疗法治疗基因较小的隐性遗传的视网膜疾病，有三四十个吧，理论上已经不存在什么问题了。但是要证明这个疗效，按照西方体系要进行三期临床试验，要花很多钱，在美国至少要花两千一百万美元，这是在你开发每一个病都成功的前提下，你要是开发两个病之后成功了一个病，每个病的平均开发成本就要四千二百万美元。所以新技术起步时，最开始研发费用比较高，同时病人很少，比如说你们群那个USH2A病人才有几十位成员，全中国也不会很多,这个成本是很难得到回报的。所以在中国目前很多大夫或者是学者都是以写文章或者纯学术为目的做这些研究，但是怎么才能让病人尽快得到治疗，因为有商业开发的瓶颈，所以一直进展不快。现在国外已经有好多都在努力往下做，但是在中国这方面的尝试还比较少。所以说呢，我就是想和各方开展这个探讨，想牵个头，让一些有能力的人，对社会有爱心的社会人士和商业机构投资进入这个领域。希望在这个商业开发的方面给大伙起抛砖引玉的作用吧！能否募集到足够资金顺利开展中国的正规临床试验还不好说，但我是希望在这条路上走下去。争取走出一条适合中国病人治疗的路子，而且目前也有清晰的思路，正在试着往前走。但是我觉得病人现在进入还是有一定的风险，因为这类疾病病人太少，不是主要的商业开发方向，回报是没有保证的，所以说我是不建议病人尽早参与的。你们知道，美国有一个防盲基金会，他的创始人是一个非常睿智的一个人，也是一个失明的患者。他虽然失明，但是他精神上非常坚强，他们现在募集了几亿美元的资金，支持全世界的RP治疗研究。如果中国的RP组织及领袖们能够带领成立一个类似的基金会，把大家的力量放在一起，根据这个研发的情况，将来在资金和病员上支持某些特殊的遗传病的研发，我觉得这在国际上是有先例的。
第七个问题是你们有一个usher2A病友群，有几十位成员，想问国外进行到什么程度了？目前国外已经进行了一段时间的usher1B他们临床试验了。但是因为这个基因比较大，不能用腺相关病毒，用的是慢病毒。到现在还没有太好的临床症状改善的报道。大概2、3年后就可以利用基因编辑技术解决大基因的这个问题。我们大学也在进行这个usher综合症研究，但那是由Clarin基因突变造成的3A亚型，因为动物模型比较难做，还在研发中，这个什么时候进入临床也不太好说。2A好像有人做，但是呢，好像也没有太明确的说做到人或者是有什么疗效的报导，这个我以后可以给你们关注一下。谢谢！
下面是庞教授解答完成七大问题后为患者解答的一些现场问题
第一个问题是患者失明了也能治疗吗？
这个答案是肯定的，比如失明，先天失明可以在早期进行治疗，甚至可以让患者保持正常，如果视细胞都死掉了以后，患者失明了，甚至没有光感了，可以把低等生物的成视力基因转化到第二级神经元或第三级神经元，让这些本来不能产生视力的神经元变成感光细胞，这样的话，也能让患者恢复生活自理能力，所以这个临床试验就是把异种成视力基因转到人类第二级、第三级神经元的光遗传基因治疗疗法， 已经进入临床试验 ，而且我还可以告诉大家一个更好的消息，就是关于这个光遗传学基因治疗。因为人类有一亿多个视细胞，这个第二、第三神经元数量很少，所以把它们变成感光细胞后发出的视信号敏感度会差很多，视力恢复后清晰度也很差，但是现在我们发明了一个类似眼镜的放大器，能把这个比较小的视信号给放大。这样治疗之后，病人带上这个眼镜之后，这个视力会增加很多，这个应该很快就进入临床试验，比目前已经进入临床试验的光遗传学基因疗法效果更好。所以大伙不用特别担心失明后怎么办。我们这一代承前启后，虽然可能赶不上效果最好的早期基因治疗，但可以赶上针对晚期病人的光遗传学基因疗法。据说治疗后视力最多能达到0.5，但是这个视力的色彩是没有的，只能看蓝色，而且颜色不是正常的，但是能保证你生活自理 这对没有光感的晚期病人而言是很重要的改善。
第二个问题是基因治疗离我们有多远有没有治疗的时间表？
视网膜遗传病这个基因治疗，现在已经进入快速轨道，你知道RPE65突变这一个疾病的的研发我们从01年到08年做了六七年才进入临床试验阶段，这个病进入临床以后又做了几年才得到大家的承认。但是在那以后各国很快赶上来，你看我去年12月份写文章时还只有7个临床试验，到今天已经有10个了，明年又有新的计划，现在一下子又有十几个进行临床试验的项目，而且其他的突变基因也都在进行研究，只不过还没有到临床试验这个步骤，所以说这个速度是很快的。几乎所有的突变基因引起的视网膜疾病都在做动物试验方面的研究，但是还需要一些时间。根据对不同基因研究了解的程度，每个疾病研发的时间是不一样的，这个着急也没有用的，但只要有了我就会告诉大家。
第三个问题是同样的致病基因为何表现症状不同？
RP这种遗传病的一个特点就是，临床异质性非常高，就是临床表现千奇百怪，有的生下来视力很好，有的生下来就看不到，每个人都表现的不一样，因为是由不同的突变基因造成的。而且同一个基因突变，它的临床表现也可以完全不一样，由于基因突变点的位置不一样，可能生成的蛋白和正常的蛋白差不多，这样的突变可以完全不发病。有的突变呢，虽然生成蛋白片段较大，但造成一些功能变化，这样的症状可能比较轻，或发病比较晚。有的突变造成表达的功能蛋白很少基本上就一点功能也没有，他的病情可能更重，发病更早。所以同一个基因的不同突变，可以造成不同的结果。甚至有在临床上被诊断为不同的疾病。如RPE65基因突变的病人，有时被诊断为雷伯氏先天性黑蒙， 有时被诊断为早发性视网膜色素变性。这也是基因诊断的难点。
第四个问题是如患者做过一些介入疗法那是否会影响今后的基因治疗？
基因治疗只是注射疗法，和你以前做过什么手术基本没关系。
第五个问题是国外通过临床实验后的疗法如引进国内后还需要做临床实验吗？
听说现在国家鼓励科技创新，而且准备试点不同的创新形式，其中之一就是在中国建立起点比较高的专门用于临床试验开发的医院，这样在国外临床试验通过的一些疾病，可以在这些医院直接进行治疗，就不用再在中国重新进行临床试验，但是还没有最后定，但是有这么个方案，据说很快就能定下来。我会跟踪这方面的进展，有什么消息我会和大家汇报的。
第六个问题是用一种治疗方法可以解决RP的所有症状吗？
目前来讲，只有在知道某一个突变基因情况下，才能把这个致病基因纠正了。如果能进行早期治疗，是可以完全恢复视力或者使患者保持正常人的视力。但是对晚期RP病人在视细胞都死光以后，可以进行光遗传学基因疗法，但是那个视力，完全不是正常视力，只是让你恢复一部分视力，可以生活自理。
以上录音及整理文字由辣子.Roger.许竞跃完成.在此表示感谢 |
