《国际眼科时讯》：Leber遗传性视神经病变（LHON）发病的危险因素有哪些？
Dr Yu-Wai-Man：我们都知道Leber遗传性视神经病变的遗传特性，即使存在致病的基因突变，也并不意味着视力会下降。LHON最重要的发病危险因素其实是年龄和性别。如果你是一名男性致病基因携带者，一生中发生视力损害的风险是50%，而女性携带者发病的风险就要低得多，大约是10%。不同的研究所报道的发病率也不尽相同，但是大致来看，男性致病基因携带者的发病风险大概是女性的5倍。了解LHON发病的性别危险因素十分有用，如果有人到你的诊所里咨询关于LHON遗传的问题，你可以适当地给女性致病基因携带者一些正面的信息，告之她的发病风险比她的兄弟的发病风险要低得多。性别是LHON发病的一个重要的危险因素。第二个发病的危险因素是年龄。大多数患LHON的患者在20~40岁之间发生视力下降。这个年龄段是发病 的高峰。从以往的研究中我们得知LHON患者中的90%是在50岁之前发病。如果致病基因携带者已经超过50岁而仍未发病，则发生视力下降的可能几乎为零，但也应该告诫他，仍有10%的患者是在50岁以后发病的。还有一些数据显示环境危险因素也很重要，三年前我们曾发表过一份研究报告，非常明确地指出吸烟的致病基因携带者，吸烟的量越大，则视力下降的风险越高。重度吸烟的男性携带者注定发生视力下降。对于我们来说，这是一条很重要的信息，不仅是对于Leber氏病致病基因携带者的视力下降而言，更是对他们的全身健康而言。还有一种可能就是，一个人面临着视力下降，而他又是一杆老烟枪，同时还患有中风之类的毛病，注定了这个人会麻烦缠身。遇上这样 的患者，我会非常严厉地批评他说“如果你是一个携带着LHON致病基因的烟民，你就有责任来管好自己，因为你知道你的未来是什么样。
《国际眼科时讯》：吸烟是如何影响女性LHON致病基因携带者的？
Dr Yu-Wai-Man：与不吸烟的人群相比，吸烟的女性致病基因携带者视力下降的风险更高，但是性别因素还是能够对女性稍加呵护。从统计学上看，吸烟的女性携带者发病风险提高，但总体来看她们的发病率还是比较低的。吸烟的男性LHON致病基因携带者视力下降的风险几乎是100%，而女性只有50%，这是因为女性携带者的基线风险提高了。
《国际眼科时讯》：是否存在自发基因突变的可能？
Dr Yu-Wai-Man：有报道称一些患者没有继承变异基因，基因变异却出现在他们的生殖细胞中，这是非常罕见的，这里说的是散发的病例报道。通常情况下，大多数患者会从母亲那里遗传变异基因，如果你是一个带有Leber变异基因的患者，你的家人来咨询关于遗传的问题，一定要筛查一下母亲的致病基因，这点很重要。如果是新生突变，即从这个患者开始出现的基因突变，那么他的兄弟姐妹就不会携带突变基因，不必为将来视力下降焦虑。我认为有一点很重要，就是如果你去作遗传咨询，你十分有必要进行一次遗传检测，因为你需要了解基因突变从何而来，突变是否会遗传。
《国际眼科时讯》：您如何理解母亲的线粒体DNA检测为阴性，而G11778A位点线粒体DNA突变阳性的LHON患者？
Dr Yu-Wai-Man：这个问题跟你刚才的问题有一点关系。如果一个患者的母亲没有基因突变，那么他的母系亲属就不会存在问题（这里所说的母亲是生物学上的母亲，事情是这样的，有时候孩子并不知道自己是领养的，或者他的父母并不是亲生的。），这就意味着这位患者是新生突变，如果你筛查他的其他兄弟姐妹并没有发现突变，就更加证明了他们没有发病的风险，家庭其他成员并没有被遗传这种疾病。
《国际眼科时讯》：您觉得目前最好的治疗Leber遗传性视神经病变的方法是什么？
Dr Yu-Wai-Man：研究者都会为新的治疗方法如基因疗法等感到兴奋，而我却在想，我们需要考虑一些基础性的东西。这些患者在身体健康突然发生视力下降的时候，需要的是遗传咨询。他们需要来自于遗传专业的护士或者医师的支持来度过这个刚刚出现的难关。遗传咨询十分重要，因为它对家庭的其他成员十分有益。他们需要与社工取得联系，在视觉康复方面寻求帮助。我有很多患者已经发生了视力损害，但通过正确的帮助、正确的设备和正确的支持，他们都已经恢复了工作，重新变成社会的工作者。对于这些人来说，他们需要得到支持，来让他们感到这不是世界末日。支持措施总是被遗忘，但是它们很重要。说到治疗，我们知道，艾地苯醌可能对Leber病患者有益，特别是在发病的早期。去年发表的RHODOS试验，表明一眼视力较好，而另一眼视力较差的LHON患者在服用艾地苯醌后受益最大，但是我们需要强调，这是在发病的早期。这是第一个关于Leber病的临床试验，如果还有其他临床试验进行，并肯定了这个试验的结果，这将使我们信心大增，有勇气去说服***监督局来允许我们将艾迪苯醌用于治疗Leber病，将它归入国家卫生服务项目。但是在这个时间点，艾迪苯醌，至少是在欧洲，还没有获取处方许可证，虽然已经有一些患者通过网络获得了这种药物。至于未来的治疗，有其他的神经保护因子正在研发，还有很多治疗视神经疾病的药物使Leber病患者受益。有一些其他团队正在研究基因治疗，单基因治疗仍然处于非常初级的阶段。我们需要在药物的安全性和有效性方面进行更多的动物实验。在未来十年里，口服的神经保护试剂，玻璃体腔注射药物以及基因疗法完全可能出现。但是在此刻，我们掌握的治疗方式就是遗传咨询，视觉康复和在不久的将来可能应用于临床的艾迪苯醌。
《国际眼科时讯》：SPLIT研究即将开始，您能否为我们介绍一下SPLIT研究？
Dr Yu-Wai-Man：目前，SPLIT 研究有希望被医学研究委员会资助，但是研究的审查和官方程序还没有完成，所以我此刻还不能对这件事说得太详细，只有在一切准备就绪时我才能把细节告诉大家。一旦我们的问题得到解决，就很有希望将Leber遗传性视神经病变的治疗由RHODOS试验更进一步，更加明确艾迪苯醌对一只眼视力差，一只眼视力好的Leber病患者的治疗作用。现在我对这件事不能多讲，但很可能3~4个月以后我们会从官方获得更多的消息。
《国际眼科时讯》：对一位有Leber病致病基因的母亲来说，为了避免下一代发病，您有什么建议给她们？
Dr Yu-Wai-Man：Leber病是一种线粒体疾病，通过母系来遗传。如果母亲有致病基因变异，她就会把疾病传给下一代。有一件很重要的事需要告诉准妈妈们，就是我们如何来避免疾病遗传。这是一个伦理学和哲学问题，有些人会说你最终还是要有小孩，尽管这些孩子是致病基因携带者，并且其中的一些人可能会发生视力损害，但那并不是世界末日。其他一些人可能就不会同意上述的观点，不愿意将疾病传给下一代。就可能的选择而言，准妈妈们可以考虑利用别人捐献的卵子通过试管受精来完成生育，并且需要适当的遗传咨询。
最近的新闻中说，英国纽卡斯尔大学的教授Turnbull正在研究一种三亲胚胎技术，即母亲的胚胎与父亲的精子受精，受精卵被提取出来移植到另一个未受精的捐献卵子中。这时父亲和母亲提供了遗传物质，但是细胞浆中的线粒体物质却来自第三方。这是一种改良后的试管受精技术。研究论文2年前发表在《自然》杂志，并证明人们可以避免线粒体致病基因传递。但是需要进一步的工作来证明这项技术是安全的，以确保使用这项三亲技术不会最后导致出生缺陷，Turnbull教授的团队目前正在纽卡斯尔研究这项工作。
这项技术同样会引起一系列的关于遗传物质来自于三方的伦理学和哲学问题。在英国，人类授精与胚胎学委员会目前正陷于争论之中，争论的中心就是如何让这项技术发展。这是一个很难的问题，因为如果按照自然规律来看，母亲必然将疾病遗传给下一代，有些人能够接受这一事实，但对于那些不能接受这一现象的人来说，这时的理性的选择就是采用别人捐献的卵子和父亲的精子受精，以及未来的三亲胚胎技术。但是，未来还有很多基础性的工作要做。 |
