五国科学家联合发现新的致盲基因NMNAT1[转载]
中广网深圳7月30日消息（记者郑柱子 通讯员张钫 刘佳）来自美国Casey眼科研究所、深圳华大基因研究院、浙江大学医学院第一附属医院等中、美、加、澳和巴西五国多个单位的研究人员，今天宣布联合发现了一个新的莱伯氏先天性黑蒙（Leber congenital amaurosis，LCA）致病基因——NMNAT1，并首次将NMNAT1基因突变与人类疾病相关联起来，为罕见“黑蒙症”的基因诊断、治疗及药物开发提供了一条新途径。
莱伯氏先天性黑蒙是一种严重的遗传性视网膜病变，始发于婴幼儿时期，到成年时会完全失明。近些年随着基因组学的快速发展，基因治疗为黑蒙症患者提供了新的曙光，国外已有数次通过基因疗法使患者恢复部分视力的成功报道。虽然国内外已经发现了17个与黑蒙症相关的致病基因，但在20%-30%的临床病例中，仍然无法在分子层面找出明确的病因，这表明还可能有一些致盲基因未被发现。
在本研究中，科研人员对一例未发生已知的LCA基因突变的患者进行了全外显子组测序，经过一系列数据筛选和分析，发现该患者的NMNAT1基因发生了复合杂合突变，即第769位碱基从G到A发生了错义突变，可导致编码氨基酸从谷氨酸突变为赖氨酸（c.769G>A, p.Glu257Lys），以及第507位的碱基从G到A的发生了无义突变，可导致翻译提前终止（c.507G>A, p.Trp169*）。随后，研究人员对50例未发生已知LCA基因突变的患者进行Sanger测序验证，发现其中有10例患者的NMNAT1基因发生了复合杂合突变，且均携带有p.Glu257Lys突变。
NMNAT1基因位于先前已经确定的LCA9位点附近，包含四个外显子，并可编码烟酰胺单核苷酸腺嘌呤转移酶1（nicotinamide mononucleotide adenylyl transferase 1, NMNAT 1）的核心亚基。NMNAT 1转移酶是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）生物合成限速酶，在NAD+生物合成的最后一步发挥关键作用。目前，已有大量研究表明NMNAT1基因与轴突退变相关，比如在WId(S)小鼠突变体中，Ube4b/ NMNAT 1复合体可发挥轴突保护的作用；在果蝇中，NMNAT功能的缺失会导致严重的神经变性。此外，NMNAT还有助于成熟神经元的维持和完整性；果蝇光感受器中NMNAT功能的缺失，会导致成熟神经细胞的萎缩退化，造成视网膜病变。
此外，在初步的临床分析中，研究人员发现LCA患者症状的严重程度可能与NMNAT1基因的突变类型有关，其中同时携带无义突变和错义突变的患者，在一出生便患有眼盲；而仅携带有错义突变的患者，在出生几年后视觉才有所损伤。
深圳华大基因研究院首席科学家祁鸣教授表示：“先天性黑蒙是目前导致儿童先天性眼盲的主要疾病之一，NMNAT1致盲基因的发现为黑蒙症基因诊断、治疗提供了一个很好的候选基因靶点，同时为进一步研究NMNAT1基因的生物学功能提供了新方向。最近基因治疗在眼科领域中所取得的进展，也凸显出LCA潜在遗传机理研究的重要性。”
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