一画胜千言 黄义俊教授
http://www.retina.org.hk/news201.htm
几个月前，在我的博客中，我曾经说过，最近在基因组及DNA技术领域的技术突破，正在改变着视网膜色素变性（RP）的科研环境。一些读者可能会产生疑问，这些技术突破与研究RP治疗方法有什么关系？
为了回答这个问题，我想讨论一下RP患者的“基因型（genotype）与表现型（phenotype）关系”。
在下文中，我将告诉大家一个上月发布的令人兴奋的技术突破，这个技术突破来自于一种叫做调适光学成像(adaptive optics ，简称AO)的技术。由于在这个技术领域的突破，我们可以仔细观察病人逐渐退化的视网膜，而不必像从前一样只能局限于观察和研究动物模型。上述两种科学技术对于研究RP患者的基因型与表现型关系有非常大的推动作用。
从生物学角度来讲，基因型就是一个人的遗传信息；而表现型则是此遗传信息作用于一个人﹑使其显现出的、可观察到的一系列生物特性。
对于RP而言，基因型表现为基因排序的差异及基因突变，而这里最重要的则是突变类型，以及发生突变的基因。表现型则表现为带有某种基因型的人是否有RP症状，关键参数包括疾病的各种详细资料，例如发病年龄、视野及视力缺损的性质及程度、疾病进展程度以及疾病晚期的视力情况。因此，基因型与表现型的关系是一种因果、机制性的关系。
另一方面，对于视网膜色素变性而言，基因突变会触发一系列细胞活动，而这些细胞活动会最终更直接地决定一个患者的疾病进程和病情。因此，理解视网膜色素变性的基因型与表现型关系，并找出可改变表现型表现的因素，对于准确的分子诊断及疾病治疗是至关重要的。
换言之，如果把有效的RP治疗方法比喻为彩票的亿万巨奖，则掌握基因型与表现型关系的详细知识，就是中奖可能性最大的那张彩票。
我预测，将来会有几种不同的治疗方法，每种方法可能会对某一种类型的RP有效，而这种类型的RP患者都拥有某组的基因型，或者同一类型的表现型特性。
根据维基百科，弗雷德●班纳德先生（Mr. Fred R. Barnard）在1927年5月10日的“印刷机墨水”杂志中刊登了一幅广告，广告引用了“一画胜千言”这句中国格言。这句格言让我想到，视干细胞及视锥细胞的逐渐退化（凋亡）是视网膜色素变性的一大特点；而这些视觉细胞凋亡过程的特性及细节，例如在缺了感光细胞外节段的情况下，存活的感光细胞核出现的阶段，以及视网膜各相邻细胞层间的破裂等，都是非常重要的表现型信息。
基于上述科学技术的进步，现在我们可以在患者视力退化的不同阶段，通过先进的成像技术，得到视觉细胞凋亡过程的“图画”。通过这些图片，我们能够得到更多、更直观的信息。而在过去，此项观察方法只能应用于解剖切片。
调适光学成像技术（AO）发明于20世纪90年代，原用于天文研究领域，用来观察外层空间的物体。后来此项技术被用于眼科成像领域。由于视干细胞非常小，在取得技术突破前，调适光学成像一直无法对其进行观察。在2011年7月1日的《生物医学光学快讯》（Biomedical Optics Express）的一篇文章（第二卷，1864-1876页）中，由威斯康星医学院和罗彻斯特大学的阿尔佛雷德●德博拉教授、约瑟夫●卡罗尔教授以及戴维●威廉斯教授（Prof. Alfredo Dubra, Joseph Carroll and David R. Williams）领导的科研小组在文章中发表数据，显示调适光学成像（AO）技术的非侵犯性及活体成像能力，已经能够对人类视网膜的视锥及视杆细胞分布进行显像并确定数量。我认为，这是近一段时间内对RP研究影响最大的研究技术突破之一。
在未来10年内，我们可能会见证很多根据基因型与表现型相关性的研究成果而取得的RP领域的重大医学突破，而这些突破的取得也必将部分归功于调适光学成像（AO）技术的进步。
对于RP治疗研究的预测及展望还有待于实现，但现在一种被称为全色盲(Achromatopsia，简称ACHM)的遗传性眼病的基因治疗项目，正在进行志愿者的筛选及招募工作，而这一项目的进展正验证了我上述的预测。全色盲患者的视锥细胞有缺陷，但视干细胞可以正常工作。到目前为止，在已发现的全色盲病例中，绝大多数患者的发病都是由于四个基因中的某一个发生了突变。在全色盲基因治疗项目的志愿者招募工作中，研究人员需要两组关键信息：基因突变信息（基因型），以及仍然存活的感光细胞的结构∕功能（表现型）。
虽然在这个治疗项目中，科研人员使用了很多尖端的科学技术，但调适光学成像（AO）技术仍然在获得视网膜中的残余感光细胞结构信息的过程中，发挥了关键作用。在最近的《眼科及视觉科学调查》（IOVS）所发表的一篇文章中（2011年7月21日， iovs原稿编号 11-7762) ，文章向读者显示了全色盲患者的视干及视锥细胞分布，这一科研成果由卡罗尔教授及芝加哥光明之家（Chicago Lighthouse for People Who Are Blind or Visually Impaired）的杰拉尔德﹒A﹒费什曼（Prof. Carroll and Prof. Gerald A. Fishman）教授领导的科研小组发布。
我认为，这篇文章正在预告将来视网膜色素变性患者同样也会被筛选，以便加入其适当的临床试验，并测量其RP治疗方法的效果。虽然视网膜色素变性的科研及治疗仍有很长的路要走，但今天我们看到了前所未有的愿景。而应用在基因型与表现型关系研究工作中的多项技术突破，正是我对视网膜色素变性治疗前景抱有热情及乐观的基础。
(作者黄义俊教授即大家熟悉的黄傅敦教授，译者是内地病友木星。) |
