两位华裔学者前瞻RP治疗 曾建平、林英
近期有机会向两名华裔科学家请教治疗视网膜色素变性（RP）的看法和动向，在此跟读者们分享。
美国北卡罗莱纳州杜克大学（Duke University）医学院眼科学系及神经生物学系教授黄傅敦博士（Fulton Wong, Ph.D., M.P.P.），于7月中旬因事来港，抽空与协会的几名会员以及同期访港的台湾视网膜病变协会林昭铭会长等会面，谈及他对近年RP治疗临床试验的一些看法，以及未来发展的构思。
黄教授从事细胞科学的研究逾三十年，他指出，过去二十年，世界上很多实验室已经成功地找出多个足以造成RP表现型的基因突变，这些表现型包括疾病初期的夜盲，以及跟着而来的渐进性日间视力丧失。
在对照大量的基因突变与这些表现型时可以看出，如此多种多样的基因突变和相对单一的表现型并不对应。因此?烈地提示有可能存在导致感光细胞死亡起决定性作用的「最后共同途径」。从细胞水平来看，表现型回应了初期的视干感光细胞死亡，以及其后的视锥感光细胞丧失。但如何把无数的基因突变「汇聚」而成「共同」的具普遍代表性的表现型的机理，却依然是重大而未解之谜。
黄傅敦教授的研究小组对多种RP动物模型进行研究时发现，当视网膜退化时，视干两极细胞依然存活的视干细胞和视锥感光细胞形成异位突触（非正常部位的神经细胞间联系部）。这项结果带来了新的概念；第一，导致RP的基因突变，是构成感光细胞衰亡的「内在成因」；第二，与视干两极性细胞树突相关的异位突触，构成附加的「外在成因」，并可能是导致RP病人视干感光细胞衰亡的主要共同细胞机理。
对于RP病人来说，夜盲带来的打击远小于丧失日间视力。因此，当前治疗的一项目标是延长视锥细胞的存活。然而，由于夜盲之后将是大范围的感光细胞死亡，一个具有同等逻辑性的治疗研究目标，便是超越以基因突变为内在成因，而防止可能加速视干感光细胞死亡的任何外在的「扩大过程」。近期初步的研究数据表明，外在过程是可以透过治疗介入而改变的。
谈到近期的临床试验，黄教授提到了今年5月初美国「神经科技制药公司」（Neurotech Pharmaceutical Inc.）发布的研究结果显示，该公司的NT-501对RP患者产生了生物效应，主要是视网膜感光细胞层厚度增加，表示药物起到神经保护作用；不过，参与试验的RP病人未出现改善视觉的疗效。黄教授认为，其结果表明NT-501里的「睫状神经营养因子」（CNTF）是有一定作用的，但要治疗RP还不够，可能要再考虑剂量，以及加入其他一两种甚至多种药物。而该产品使用于传送药物的「密封细胞科技」（ECT），看来不一定是方便处理和广大病人可负担的，可以思考其他的传送药物装置，例如纳米科技。
黄教授坦言，要开发治疗RP的药物和疗法，比青光眼、糖尿视网膜炎、黄斑病变等困难十倍百倍，主要原因是病人数目相对较少，市场潜力不吸引投资者。如果一些疗法例如基因疗法，要针对特定基因的特定突变，即使在科学技术上成功了，但如果全球只有数百数千那种突变的病人，不具备经济规模和批量生产的可能，治疗一位患者动辄要花上数百万美元，除了中东的石油王子有机会受惠，对一般的RP患者是没有意义的。因此，未来RP的治疗方案，应该立足于能普遍地而非个案式地解决RP引致的感光细胞的畸变和衰亡，同时还着眼于把相关科技延伸到其他神经系统的疾病，如柏金逊症、老年痴呆症、精神科疾病等，才会有较吸引的市场前景，真正令较多RP病人得益。
黄傅敦博士早年在香港接受中学教育，1977年在洛克菲勒大学以研究神经生物学（神经生理及生物物理）取得博士学位，他的博士论文是鲎鱼属感光细胞导光薄膜电流波动的数量和生物物理分析；他在普尔多大学进行的博士后研究题目是果蝇光传导的分子遗传，之后他在得克萨斯大学继续这方面的研究。1986年他受聘于芝加哥伊利诺伊州大学眼科学系，开始对研究视网膜色素变性（RP）产生兴趣。1989年，他加入杜克大学后继续从事研究RP疾病机理这个不解之谜。黄傅敦教授先后于2001年和2002年被中美眼科学会和Alcon研究学院表彰为对眼科及视觉研究作出杰出贡献的科学家。黄教授近年被借调到新加坡，协助新加坡国立大学建立一所跟杜克大学同级的医学院。
另一位在美国佛罗里达大学医学院眼科从事RP基因治疗研究的庞继景博士（Ji-jing Pang M. D.,Ph.D.），通报了今年5月在美国ARVO发表的关于一项新的基因治疗的有关消息：
我们知道最初的视觉讯号是从视网膜的第一级神经元（视细胞）产生，然后通过第二级神经元（双极细胞）传到第三级神经元，神经节细胞。神经节细胞的远端髓鞘形成视神经。视信号经视神经传出眼球，最后传到大脑视中枢，并在此最终形成视觉影像。目前传统的视网膜基因疗法效果很大程度上取决于残存视细胞的多少，并且对无残存视细胞的RP是没有办法的。因为没有视细胞就丧失了产生视力的基础。
大家可能还记得去年（2008年）年初时，有一则「日本研究人员用绿藻基因成功治疗失明老鼠」的消息，见内地RP论坛上的：http://www.rpchina.org/rpbbs/viewthread.php?tid=5007 一帖。
其中谈到科学家把一种在绿藻中找到的「Channelopsin2」成视力基因植入到由于视细胞死亡而失明的老鼠的视网膜第三级神经元神经节细胞中，从而使第一级神经元（视细胞）死亡而不能产生视力的老鼠恢复了感光能力。庞博士说，科学家们遵循这一思路，继续在低等生物体内寻找类似能产生视觉的单一基因，然后将其植入视网膜的第二级神经元（双极细胞）或第三级神经元（神经节细胞）中，则可在大脑中产生视觉图像。目前这一研究通过应用灵长类动物模型和计算机模拟系统，已取得令人鼓舞的进展，到目前为止，最乐观的估计是：它能使视细胞已雕亡的晚期RP患者恢复最多至50%的白天视力，基本的生活自理完全不成问题。
庞博士说，这一研究的优势在于，它突破了过去RP基因治疗中必须针对特定的致病基因而逐一「各个击破」的传统模式，它将是普遍适用的，并有商业应用价值。尤其对视细胞已雕亡的晚期视网膜色素变性患者是一个好消息，应是将来治疗时的首选疗法。当然，这种方法所产生的「视觉」也有其局限性，毕竟人类眼球的结构是相当精密复杂的，而这种方法只使用了一个基因，它所产生的视觉缺乏足够的色彩；对这样的新基因所产生的「视觉」，大脑可能需要有一定的学习适应过程。同时RP患者的晚期继发性病变（尤其是视神经病变），也会使治疗后的效果有很大的差异。
庞博士还说，由于这种新方向的前景广阔，对它的研究投入正在迅速增加中，甚至有可能会影响正在计划中的其他视网膜遗传病单一基因治疗的临床试验进度。
最后，庞博士说，提供这一消息给大家，并不是说RP病人现在就不需要保护自己的眼睛了。是希望大家不要急于求成，治疗的前景可期，但目前仍需耐心等待。现阶段来说，对RP这类疑难眼病的任何一种切实可行的治疗方法，从临床试验到临床治疗，都仍需以五年、十年为时间表来预估的。
庞继景博士，1988年毕业于中国医科大学。毕业后在大学附属第二医院眼科但任住院医师，总住院医师，主治医师及讲师。1994年在日本国帝京大学病院眼科临床研修一年。同年底考入日本国立东京医科齿科大学眼科学博士课程。其间发现并报导了首例由维生素E缺乏造成的视网膜色素变性症的临床病理改变。并于1999年初获医学博士称号。随后赴美国奥克兰大学眼科研究所，在所长Dr. Janet Blanks实验室从事基因治疗方面的博士后研究工作。2002年转入美国佛罗里达大学医学院任眼科（研究系）助教授。主要通过发现和研究自然产生的和人类视网膜疾病具有共
同致病基因的小鼠动物模型来研究基因疗法治疗人类视网膜疾病的可行性。庞教授多年来发表100多篇研究论文，其中近五年来有二十多篇基因治疗方面的文章发表在自然医学等主流杂志。主持或共同主持包括美国国立卫生研究院在内的10项课题。目前为 Gene Therapy, IOVS，Molecular Vision, Vision Research, BJO等多家眼科及基因治疗专业杂志审稿人。近年来多次主持美国视觉和眼科研究大会（ARVO）和国际眼研究大会（ICER）的视网膜基因治疗专题讲座。获H Talmage Dobbs 眼科贡献奖（Emory University, 2003）及包括以Robert P. Burns 博士（密苏里大学，2005）命名的多个客座教授称号。庞教授现任美国佛罗里达大学医学院眼科副教授，并兼任中国海外学者视觉和眼科研究联合会理事，是视网膜基因疗法技术在中国传播的主要促进者之一。 |
