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1# 雪山飞狐
Usher综合征I型(OMIM 276900):
USH1的发病率约为(3~6)/100 000人,从遗传学上将USH1分为以下几类:USH1A、USH1B、USH1C、CUSH1D、USH1E、USH1F、USH1G,每一个类型都是由不同的基因突变引起,其中USH1B最为常见。
不同亚型患者有类似的临床表型,除了在1岁内就出现全聋外,由于内耳异常,患者还表现出平衡障碍。RP引起的夜盲和视野损害出现在儿童早期。目前已找到5个USH1的致病基因,分别是MYO7A、USH1C、CDH23、PCDH15、USH1G。
(1)MYO7A基因(OMIM 276903):位于11号染色体(11q13.5,USH1B)上,有49个外显子,编码含有2215个氨基酸的肌球蛋白-7A,主要在耳蜗和视网膜表达,可能参与视蛋白在光感受器连接纤毛的运输及色素体在视网膜色素细胞的转运。目前已发现的近80种MYO7A突变中,错义突变占了约50%,无义突变和缺失突变占了约20%。除大部分引起USH1外,还有少数突变可引起常染色体隐性或显性的非综合征性的耳聋(DFNB2或DFNA11)。
在临床已诊断为Usher综合征I型的患者中,MYO7A基因突变的检出率为40%~50%。
(2)USH1C基因(OMIM 286904):位于11号染色体(11p15.1)上,有28个外显子,编码蛋白为甲丙氨酯。甲丙氨酯是含PDZ结构域蛋白大家族中的第一个成员,对硬纤毛的结构和功能发育起作用。最早发现的USH1C的突变是Acadia的建立者突变c.216G>A,它在第5号外显子内产生了一个隐含的剪接供体,并且隐性了mRNA的稳定性和正常的第5号外显子的剪接。在不同民族人群中最常见的突变是c.238-239insC。除路易斯安那的Acadia人群外,大约有1.65%~12.5%的Usher综合征I型是由USH1C突变引起。USH1C还可引起常染色体隐性遗传的非综合征性耳聋(DFNB18)。
(3)CDH23基因(OMIM 605516):位于10号染色体(10q21-q22,USH1D)上,有70个外显子,编码产物是钙黏蛋白-23,为钙黏蛋白基因超家族成员,该家族参与组织分化与发育中细胞之间的黏着、分选、迁移。钙黏蛋白-23有27个EC域,一个螺旋跨膜区和一个PDZ结合接口(PBI)。许多出现在外功能区的CDH23的错义突变可能改变了钙离子结合位点,影响了蛋白细胞外结构域正常的三级结构和稳定性。目前在CDH23的32个外显子中发现了52种致病突变,还有86个非致病性的多态性(SNP)位点,其中41个在编码区。CD23也与常染色体隐性遗传的非综合征性耳聋(DFNB12)有关。
(4)PCDH15基因:位于10号染色体(10q21-q22,USH1F)上,有33个外显子,编码蛋白为钙黏蛋白原-15,主要在人的视网膜组织表达,该蛋白可能在神经发育、神经回路形成、神经突触形成方面发挥作用。Ahmed等寿险在一个近亲结婚的巴基斯坦Usher综合征I型家系中发现了PCHD15基因致病突变,UVS27-2A>G,表明该基因功能丧失与USH1F相关。北欧犹太人的建立者突变p.R245X在犹太人群中的基因频率为0.79%~2.48%。
(5)USH1G基因(OMIM 606943):也叫SANS,位于17号染色体(17q24-q25)上,有3个外显子,编码含461个氨基酸的蛋白,强表达于毛细胞的内外部,是毛细胞硬纤毛正常发育所必须的大分子。Weil等首先在一个德国Usher综合征I型家系中发现了SANS基因的复合杂合突变L48P和c.186delCA。并在另一个约旦Usher综合征I型家系中发现了一个纯和突变c.829-848del20。突变W38X在约3.4%的美国患者中存在。 |