独家专访｜患者视力提升显著，中眸医疗开发「光遗传学基因疗法」治疗RP临床数据公布，LogMAR下降值达0.66
遗传性视网膜疾病（IRD）是视网膜的基因缺陷导致的疾病。其中，视网膜色素变性（RP）是最常见的一种。统计数据显示，目前视网膜色素变性国内发病率约为 1/3500，患者数量超 40 万例，全球患者超 200 万例。
绝大部分视网膜色素变性都是由于光感受器细胞的基因突变导致的各类基因突变，视网膜感光细胞的退化和死亡，引发视网膜的感光功能逐渐下降，最终造成患者视力完全丧失。
作为一种复杂的遗传性眼科疾病，视网膜色素变性曾一度被判为眼科的“绝症”，业界围绕这种难治疾病在不断探索和开发新型的治疗方法。
近日，中眸医疗科技（武汉）有限公司（简称中眸医疗）开发了视网膜光遗传学基因疗法（管线名称 ZM-02）治疗两名视网膜色素变性重度患者。患者不仅视力得到明显提升，同时在模拟生活场景不同光强度下的视觉检测均有光强度最低阈值的提升和分值的提升，表现出了临床治疗的有效性。
“我们的结果证明了 ZM-02 药物治疗具有显著的治疗意义，有望成为一款世界上 Best-in-class 治疗遗传性视网膜病的药物。更有意义的是，ZM-02 药物不受视网膜色素变性的特定基因突变类型限制，是一种普适性的基因治疗技术。”中眸医疗创始人沈吟博士告诉生辉。
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▲图｜中眸医疗创始人沈吟博士（来源：受访者）
沈吟博士期间师从视网膜专家、中国科学院院士杨雄里教授。而后，她赴美国爱因斯坦医学院、斯坦福大学眼科中心从事博士后研究和眼科的临床工作，研究方向围绕神经眼科和遗传性眼病的治疗。回国后她进入武汉大学人民医院，聚焦于眼科疾病领域的基础研究和临床诊疗。为了快速有效地将实验室取得的研究成果转化为创新治疗药物并用于临床，她于 2019 年创立了中眸医疗，专注于眼科疾病（涵盖视网膜色素变性、青少年视网膜劈裂症、无脉络膜症、全色盲以及年龄相关性黄斑变性等）基因疗法的开发。
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“治疗后患者从完全看不到 ETDRS 视力表上的字母，到可以辨认 3 个字母的水平”
视网膜色素变性是一类以视杆细胞受累为主，进行性发展会累及到视锥细胞的遗传性视网膜变性疾病，多数患者青少年时期发病，最早会导致中期周边视野缺损视力下降，晚期患者视野进行性缩小发展为管状视野，而后视力会严重下降甚至完全失明。
围绕视网膜色素变性治疗方法的开发，目前全球范围已注册开展的临床试验项目众多，包括药物治疗、基因疗法、干细胞疗法以及视网膜假体植入等。
“导致视网膜色素变性基因突变有很多种，针对每种突变单独开发一种基因疗法费时费钱费力。目前基因疗法大多是基于基因替代的原理，针对特定基因进行的治疗，而通过基因治疗补充功能蛋白的应用范围和效果依赖于尚有细胞的存在，但中晚期视网膜色素变性患者的视网膜感光细胞已经死亡。开发普适性的治疗方法，通过不针对单个基因突变位点的光遗传学导入感光蛋白到下游依然存活的非感光的细胞，可能会是一种更好的治疗策略。”沈吟指出。
作为一项前沿的科学技术，光遗传学基因治疗可以通过表达能够感光的蛋白在视网膜下游的细胞上重新恢复视网膜的感光功能。人类视网膜主要由光感受器细胞、双极细胞、神经节细胞等组成，虽然 RP 病人的光感受器细胞已经病变死亡，但其他的视网膜细胞诸如双极细胞、神经节细胞等仍然存活，那就可以把光敏蛋白放在这些存活的细胞上，让这些细胞上的光敏蛋白感受到光刺激，从而将光信号转为电信号，并继续传到大脑，恢复患者的视觉。
在沈吟看来，光遗传学的独特之处在于可以适用于所有形式的视网膜光感受器细胞导致的失明，不需要依赖于任何特定基因的补充或修饰，同时由于依赖的是 AAV 的基因疗法，每只眼睛只需要进行一次治疗，就可产生长期治疗的效果。
围绕这种治疗策略，沈吟和团队在前期研究中通过分子工程技术进行筛选得到一种具有高灵敏度和快动力学特性的光敏蛋白（PsCatCh2.0），模型动物试验显示，通过光遗传学技术使用该光敏蛋白将失明小鼠的视力恢复到相当于人类视力的 0.3 左右。在此基础之上，他们围绕光敏蛋白进行优化和改进，并将其开发成为一种新型视网膜光遗传学基因治疗药物。
“ZM-02 是中眸医疗自主研发的视网膜光遗传学基因疗法药物。通过单次玻璃体注射，将我们自主研发的编码新型光敏蛋白的基因片段导入到视网膜细胞，使其对光产生反应。所以不需要依赖光感受器细胞，利用了视网膜尚存的视觉环路来重建视觉的功能，使患者能重新恢复有生活质量的视力。”沈吟说道。
“大量临床前研究表明，相较于过去其他已发表公布的光敏蛋白，ZM-02 拥有更高的光敏感度、更高的光安全性、更高的光响应频率以及更快的反应速度，有望能为视网膜色素变性患者带来更好的治疗效果。”她表示。
今年 2 月，中眸医疗“评价 ZM-02 在视网膜色素变性患者中的安全性、耐受性及初步疗效的研究者发起的临床研究”获得了首都医科大学附属北京同仁医院伦理委员会批准，并通过了国家卫生健康委员会的正式备案。
“2 月下旬，北京同仁医院魏文斌教授团队完成了首例受试者给药，由魏文斌教授亲自进行玻璃体腔给药，目前两位入组视网膜色素变性患者都出现了视觉功能的明显提升。患者此前视力非常差，只有微弱的光感，也看不到眼前的手指，需要依赖帮助才能行走，现在经过 ZM-02 治疗后已经可以在室内正常光照下识别物体形状，可以在陌生环境中行走，甚至可以看到文字，患者的生活自理能力在治疗后得到了明显改善。”沈吟说道。
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▲图｜患者治疗两周后的视力改善对比（来源：受访者）
团队分析了初步的临床试验结果，在给药第 14 天后，两位患者的视力均有显著提升，其中提升最多的注射眼 LogMAR 下降值达 0.66（LogMAR 值越低代表视力越好，通常情况降低 0.3 已是相当大的进步）；同时，基于国际通用的临床测试方式 MLMT 和 MLSDT（模拟不同的生活场景，在不同的光强度下检测患者的视觉基本功能），两名患者都有 2 个及以上的光强度提升或分值的提升。
此外，此次临床试验中研究团队还对 Nanoscope 公司的视力测试方式 MLYMT 优化升级为 MLCBT，排除了患者因记住路线而影响测试结果，在随机调整路线情况下进行不同光强度视觉测试，结果显示两名患者视力导航能力均有很大的提升。
“这些数据说明 ZM-02 治疗显示了显著的临床效果，且很有可能成为 Best-in-class 的治疗 RP 的药物，我们的临床实验还在继续，同时我们还在招募重度 RP 的病人，不久会有更多数据呈现出来。”沈吟表示。
“更为重要的是，这种光遗传学的基因治疗方法是不受视网膜色素变性特定基因突变类型限制的，我们在光感受器退化的其他视网膜疾病中也有潜在的应用，属于一种普适性的基因治疗技术，可广泛适用于治疗重度或中晚期的视网膜色素变性患者。”她补充说。
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“未来遗传性视网膜病治疗格局将以普适性药物为主、其他药物为辅”
在沈吟博士早年回国的时候，中国还没有基因检测和基因治疗，医生只能根据临床诊断来判断是视网膜色素变性。“我们不仅不知道发病的原因是什么，也没有真正有效的治疗方法，基因治仅仅体现在实验室内发表的文章和学术会议上做的报告。而今，基因诊断已经成为重要的临床诊断的手段，同时基因疗法也已不仅停留在实验室所发表的文章，而是可以造福老百姓的治疗方法了。”
2017 年，美国 FDA 批准全球第一款基因疗法（Spark Therapeutics 公司开发的 Luxturna），通过腺相关病毒（AAV）治疗先天性黑蒙症（LCA），截至目前，国内已有 37 款 AAV 基因治疗药物 IND 申报获批，其中很多是视网膜疾病相关的药物，不少是以湿性黄斑变性相关的管线为主的常见眼科病治疗。
“目前，治疗的方法手段越来越多，大家听到的好消息也越来越多。目前现阶段还有一些科学问题和技术问题没有完全明了，我们也非常需要国家和地方政府的政策的支持以及资金的配套，但我相信在科学和技术的层面上，遗传性眼病的治疗是很快就可以被攻克的。我们开发的治疗药物已经看到了显著疗效，实现了能够让患者重见光明的心愿。”她说道。
谈及基因疗法的发展，在沈吟看来，针对临床的常见疾病，如果针对不同基因的突变去做开发相应的药物，单个管线可能会没有足够的市场容量来支撑其产业化进程。“这也正是为什么中眸会选择 ZM-02 的普适性管线的原因。我们相信未来的治疗遗传性视网膜病的方法一定是普适性药物治疗为主、其他药物为辅，足够量产的产业化方能支撑良性运作，满足临床需求。”她指出。
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▲图｜中眸医疗研发实验室（来源：受访者）
生物医药界，新药研发领域素有“双十定律”的说法，即成功研发出一款新药需要耗时十年、投资十亿美元。周期长、投入高、风险大是创新药研究的痛点，也是创造巨大价值的投资热点。
对此，沈吟也表达了自己的观点，“国内开发基因治疗创新药面临的挑战主要体现在两个方面。一方面，需要持续得到资金和政策的支持。中眸医疗属于技术研发型公司，非常重视学术的科学性和技术的严谨性。比如，我们围绕光敏蛋白的设计方案是多个组合是同步开展的， ZM-02 从实验室到临床的表现都很好，我们实验室内的研发也在有序的进行中。”她说道。
“同时，我们也在寻求广泛合作，一边推进科研和临床，一边洽谈各类合作，优势互补提升效率。合作方式会在今年或明年落地，快速提升产业化能力。在眼科研究领域的科学性和产业化能力的协同发展是中眸医疗核心能力的组成。”她补充说。
“另一方面，科学还是需要回归科学性的本质。从概念设计到细胞验证、从动物试验到临床试验都很重要。实验室内的效果好不代表临床效果就一定好。我们国内在从仿制药到创新药是否能够成功转型，最本质的还是对原创科学的尊重和对原创技术的把握，如果过度依赖于已经开源的信息和开源的技术，那就会慢半拍，是达不到全球的领先的。”她指出。
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▲图｜中眸医疗（来源：受访者）
“为了治疗更多视网膜疾病患者，我们要开发一款以光遗传学基因治疗为基础的产品，在做好 ZM-02 的同时，我们也在研发消除中和抗体，载体优化和迭代产品，此外还构建了光遗传学产品技术平台，在开发视网膜特异性启动子和筛选靶向性更好的载体方面进行优化，深入探索视网膜疾病的基因治疗方法。中眸医疗有着‘天下无盲’的愿景，我们知道这个目标是一定会实现的。”沈吟总结道。
参考资料：
1.https://doi.org/10.1038/s41392-022-00935-x
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