2023 08 03
视网膜色素变性（RP）是一种罕见的遗传性视网膜疾病，可导致完全失明，目前没有可用的治疗方法。
重点摘要 2023年4月在ARVO上展示的KIO-301的1b期研究初步数据显示安全性和耐受性，具有强大的初步疗效。 迄今为止，所有接受治疗的患者都表现出一种客观和主观反应。有关所有试验参与者的数据预计将于今年11月公布。 有可能将KIO-301应用于超过十几种其他遗传性视网膜疾病以及更广泛的退行性视网膜疾病，如地理样萎缩（GA）。
Kiora Pharmaceuticals的KIO-301正在一项第1期临床研究中照亮一些患有视网膜色素变性（RP）的患者的眼睛，以至于“我曾失明，现在我能看见”并不是夸张之词。Kiora预计将在2023年第四季度更新该研究的进展，但迄今为止的初步数据非常令人鼓舞。Kiora目前将KIO-301的近期努力集中在RP上，但在其他罕见的遗传性视网膜疾病方面有巨大的发展潜力，同时还有可能利用管线中的其他资产实现盈利。
RP是一组遗传性眼病，会导致视力逐渐丧失。它的特征是视网膜中负责将光转化为神经信号发送到大脑的感光细胞（称为视杆细胞和视锥细胞）的逐渐死亡。这种细胞死亡是基因突变的结果。到目前为止，已经发现了与该疾病相关的150多种不同的突变。RP在全球约影响每4000人中的1人。
RP的症状通常在童年或青少年时期开始出现。第一个症状通常是夜盲，即在昏暗的光线下无法看清。随着疾病的进展，RP患者会失去他们的周边视觉，即看到视野两侧的东西的能力。这导致他们只能看到一个狭窄的视野。在后期阶段，RP患者可能失去直接看在他们面前的物体的能力，导致完全失明。
RP的特征是感光细胞（视杆细胞和视锥细胞）的逐渐丧失。其他视网膜神经元，包括视网膜神经节细胞（RGCs），得到保留。RGCs从感光细胞（通过双极细胞）接收输入，然后通过视神经将这些信息传递给大脑。RGCs可以分为ON细胞和OFF细胞。ON细胞对光增加做出反应，而OFF细胞对光减少做出反应。视网膜神经节细胞中的离子通道，包括K+通道（电压门控钾通道）和HCN通道（超极化激活的环核苷酸门控通道），负责调节信号传递活动到大脑。这些通道有助于设定静息膜电位并控制细胞对突触输入的响应性。
RP患者感光细胞的死亡导致RGCs被困在OFF状态。Kiora发现了一种方法，在光的存在下将RGCs转变为ON状态。这就是KIO-301发挥作用的地方。KIO-301优先通过视网膜中高度上调表达的P2X7跨膜受体进入RGCs。一旦进入细胞，KIO-301以可逆的非共价方式嵌入Kv/HCN离子通道中。在没有光的情况下，KIO-301处于反式构型，允许离子通道的正常流动。这导致RGCs处于OFF状态。然而，在光的存在下，KIO-301发生可逆的异构转变至顺式构型，阻断Kv/HCN通道的离子流出。这触发RGCs进入ON状态，向大脑发送有光的信号。一旦失去光源，这个过程就会逆转。
光切换分子概念背后的技术发现来自加利福尼亚大学伯克利分校和华盛顿大学。与许多其他正在开发中的疗法不同，KIO-301的区别在于它不是基因疗法。这带来了几个优势。
KIO-301与疾病突变无关，有潜力用于与视网膜色素变性相关的150多种基因突变中的任何一种。它还可以与未来可能出现的任何基因疗法结合使用。 KIO-301通过玻璃体内注射给药，这种方式可实现更一致和可耐受的给药。
KIO-301是一种小分子，可以以较低成本制造并提供给患者，而基因疗法（如Luxturna）每只眼睛的成本约为45万美元。
Kiora目前正在澳大利亚进行使用KIO-301的1b期临床研究。澳大利亚已证明是进行早期临床研究的杰出地点。该国拥有全球最高质量的医疗设施，尤其在眼睛和耳朵等感觉器官方面。该国安全、使用英语，并且备受尊重，像Kiora这样的公司可以以较低的成本进行临床研究，并且对美国和欧洲的医疗界和监管机构接受结果有信心。这是进行可信的概念验证临床工作的绝佳地点。
Kiora希望在2023年11月完成这项1b期研究，并将数据提交给FDA，作为定义美国开发路径的协作讨论的一部分。凭借来自澳大利亚的可靠数据，有可能加快在美国的开发进程。Ocular Therapeutics采取了类似的路线，在澳大利亚进行了几项早期临床研究，使用其眼部水凝胶植入物，然后再提交美国的IND申请。
1b期研究的招募对象是六名受试者的12只眼睛，采用开放标签、对照组和剂量递增的形式。最初选择了一个7.5微克单次眼内注射（低剂量）的队列来证明安全性和耐受性。令人兴奋的是，2023年4月在ARVO会议上发布的初步结果也显示出疗效的迹象。
虽然第一例人体研究旨在主要作为安全性和药代动力学研究，但Kiora正在以多种客观和主观的方式测量疗效，包括Goldman视野测定和Berkeley初步视力测试（BRVT）。公司衡量疗效的一种方法是进行基本的光感知测试，受试者坐在投影仪前，屏幕上投射出逐渐增加的光强度，患者报告他们何时可以看到光。一位在治疗前的初始评估中没有感知到任何光线的患者显示出令人鼓舞的结果，患者在第7天时能够看到非常明亮的光，在第14天时能够看到亮光和中等亮度的光。在此评估中，患者的视力在第29天恢复到治疗前状态-没有光感知，这与KIO-301的预期药代动力学特性一致。
Kiora认为，KIO-301可能需要每月一次的剂量，尽管较高剂量队列的数据尚未呈现，但有可能开发缓释制剂或将KIO-301装入持续释放的给药载体以延长治疗效果。
下面是1b期受试者进行光感知测试的一张图片。该受试者在基线时无法看到光线，但在接受KIO-301初始剂量后的第7天报告能够看到屏幕上闪烁的光。
受试者在动态视野（Goldman Haag-Streit）评估中也显示出改善，该评估测量水平和垂直视觉知觉的总体。
公司另一种衡量疗效的方法是通过功能性磁共振成像（fMRI），基本上是观察大脑的视觉皮层，看是否存在光线存在时的信号活动-这是一个真正客观的衡量方法，因为患者无法伪造脑活动。RP患者治疗前MRI扫描，尤其是NLP/BLP患者，在光感知测试中未显示出脑的V1区域的任何活动。然而，在接受KIO-301单次眼内注射后，光感知测试显示出脑活动。
另一种客观测试疗效的方法是黑暗迷宫测试，也称为高对比度房间出口（HCRE测试）。一个受试者在治疗前和第2天无法成功通过迷宫。然而，在接受KIO-301剂量后，该受试者能够在第7天、第14天和第28天成功通过迷宫（注意每次测试时迷宫的构造都会改变）。
Kiora还评估了参与1b期研究的受试者生活质量（QoL）的改善，这显然是一个主观的衡量指标，但初步结果表明有所改善。
以下是一个受试者在接受KIO-301初始剂量后谈论生活质量改善的视频。该受试者报告在接受KIO-301初始剂量后的48小时内就能够看到闪烁的光。另一个受试者报告能够首次看到光和形状，包括她的狗…
迄今为止的初步结果表明，KIO-301安全、耐受良好，并显示出对于这种历史上难以显示改善的疾病具有疗效的迹象。事实上，迄今为止治疗的所有患者都表现出某种客观和主观的反应，而在最低剂量队列中，这种反应似乎比最初希望的更为强大，该队列中招募了最难治疗的、几乎全盲的患者。预计将在今年晚些时候发布更多数据。
RP是一种罕见的、遗传性的进行性视网膜疾病，许多患者在晚期阶段逐渐失明。该疾病由基因突变引起，迄今已发现近100种不同的突变与该疾病相关。迄今为止，唯一获得美国FDA批准的治疗选择是一种名为Luxturna的基因治疗，每只眼睛的费用为45万美元。该治疗适用于RPE65基因的特定突变，这种突变在所有RP患者中约占0.3-1%。罗氏公司没有单独公布Luxturna的销售额，但据报道，该公司的销售额约为3-4亿美元。
像KIO-301这样不针对特定突变、不是基因治疗且不会造成过高费用的药物，是一种小分子药物，需要长期用药，因此应该提供一种更安全、更可耐受的方法，有可能在出现严重不良事件时停止使用，可能对RP患者产生重大影响。它可能真正照亮这些患者的眼睛。
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