在《盘点国内外广谱性疗法治疗遗传性视网膜病变新进展》上半部分中我们首先介绍了光遗传学疗法和再生医学疗法，本期我们将重点介绍广谱性基因疗法、化学小分子疗法以及视觉假体、人工智能等。
3.广谱性基因疗法：
3.1靶向感光细胞，实现更好视力：SPVN06和SPVN20。
视网膜就像一架照相机里的感光底片，专门负责感光成像。视网膜上的感觉层由三层神经元组成。第一层神经元是光感受器细胞层，包括视锥细胞和视杆细胞。人的视网膜上共约有1.1～1.3 亿个视杆细胞，有600～700万个视锥细胞。第二层是双极细胞，负责联络作用。第三层是神经节细胞层，专管传导。约有10到数百个光感受器细胞通过双极细胞与一个神经节细胞相联系。
遗传性视网膜疾病（Inherited Retinal Diseases, IRDs）共同特点为：进行性光感受器细胞及视网膜色素上皮细胞功能丧失，因此，靶向休眠的感光细胞有望获得更高的“分辨率”。SparingVision公司的产品即为此类治疗方案的代表。
SparingVision是一家为眼科疾病开发基因疗法的生物公司，其广谱性基因治疗管线包括SPVN06和SPVN20。
SPVN06通过恢复RdCVF（视网膜中的有功能的视杆细胞自然产生的神经营养因子），来对抗视锥光感受器的退化；同时促进RdCVFL，这是一种保护视锥细胞免受氧化应激的有效抗氧化剂。2022年12月，美国食品***监督管理局（FDA）已批准SPVN06的新药临床研究申请（IND），该申请是其治疗视网膜色素变性（RP）的不区分基因类型疗法，
SPVN20是一种基于允许体外转录（In Vitro Transcription，IVT）的衣壳的AAV基因疗法，旨在恢复具有休眠视锥细胞的晚期视网膜色素变性患者的视力和色觉，而不受致病基因突变的影响。spvn20的作用方式是通过引入通常不在视网膜中表达的G蛋白耦合内整直钾（GIRK）通道，在休眠锥体中重新激活视蛋白信号。。SPVN20的IND支持研究正在进行中，计划于2024年初向监管部门提交临床实验申请。
3.2 Ocugen的 OCU400疗法
Ocugen, Inc.是一家专注于发现、开发和商业化新型基因疗法的生物公司，OCU400是一种新型的基因治疗候选产品，具有广泛的潜力，可以在一系列多样的遗传性视网膜疾病中恢复视网膜的完整性和功能。它由功能性拷贝的核激素受体（NHR）基因NR2E3（使用腺相关病毒载体传递到视网膜中的靶细胞）组成。作为一种有效的修饰基因，NR2E3在视网膜中的表达可能有助于重置视网膜稳态，并可能提供长期的益处，稳定细胞并挽救感光细胞的变性和视力丧失。在临床前研究中，OCU400已证明可使视网膜的视觉信号得到改善，其中视网膜电图反应显示了在暗光和亮光条件下的改善。
2023年4月，Ocugen 宣布其 OCU400的 1/2 期试验的初步安全性和有效性结果。本次1/2期临床试验是一项多中心、开放标签、剂量逐步增加的研究。本次试验共有18名RP患者参加，其中10名患者参加了剂量逐步增加的阶段，另外8名患者参加了扩展阶段。随后试验还扩大了招募范围，引入了CEP290基因突变的LCA患者以及NR2E3、RHO和CEP290突变的儿童患者。
临床实验的队列1和队列2总共有7名因RHO和NR2E3基因突变导致严重视力障碍的患者，分别接受了低剂量（1.66 x 1010vg/mL）和中剂量（3.33 x 1010vg/mL）OCU400的单侧视网膜下注射。初步的数据分析包括了对3名队列1的参与者的9个月随访数据以及1名队列1和3名队列2总共4名参与者6个月的随访数据的评估。
初步结果显示，OCU400具有良好的安全性，并通过多亮度运动测试（MLMT）和最佳矫正视力评估（BCVA）改善了患者的视力。
这7名受试者的关键疗效结果为：
100%的治疗眼在多亮度运动测试中显示出势稳定或改善；
7只治疗眼有5只（71.4%）在多亮度运动测试中表现出1个或更高级别的改善，而未治疗眼的这个比例是28.6%
队列1的9个月随访的3只治疗眼中有2只(66.7%)在多亮度运动测试中表现出2个或更高级别的改善；而未治疗眼的这个比例是0
7只治疗眼中有3只（42.9%）在最佳矫正视力评估中得到8-11个字母的改善，而未治疗眼没有任何改善
Ocugen的 OCU400计划今年年底启动第三期临床试验。
4.化学小分子疗法，无免疫原性，可多次给药：KIO-301
KIO-301是Kiora Pharmaceuticals公司开发的用于治疗视网膜色素变性的化学小分子药物，学名苄基乙基氨基偶氮苯季铵，靶向神经节细胞，效果有可能不如上述两种，但由于是化学小分子药物，不需要病毒载体递送，不产生新的蛋白质，所以没有免疫原性，没有免疫反应隐忧，可重复给药。还会随着代谢而浓度递减直至完全排出，不影响将来新的更好的疗法的利用。
KIO-301是一种可见光敏小分子，可作为可逆的“光开关”，选择性地进入视网膜神经节细胞（退化的视杆细胞和视锥细胞的下游）并将它们“切换”为感光细胞，能够向大脑发出可见光是否存在的信号。
2023年4月，Kiora Pharmaceuticals公布了KIO-301临床试验的初步结果，显示KIO-301有可能恢复盲人或因视网膜色素变性而患有超低视力的患者的光感。报告介绍了早期参与这项研究的患者的定量和定性测量情况。突出显示的案例研究是一名没有光感的患者，他在一只眼睛中接受了低剂量的KIO-301注射。报告了以下结果：（1）患者报告在第7天、14天和29天感知明暗对比的能力有所改善。（2）物体识别能力有改善。（3）对整体功能视觉产生积极影响，因为它与视觉在日常活动中的使用有关。（4）生活质量的大幅改善，根据美国国家眼科研究所的视觉功能问卷衡量，增加了6分（增加2到4分被认为具有临床意义）。（5）使用功能性MRI的成像数据显示，与基线相比，注射后第3天和第15天大脑区域（视觉皮层的条纹V1区域）的活动显着增加。（6）初始剂量在第29天是安全且耐受性良好的，在整个研究过程中没有报告不良事件。（7）作用持续时间与临床前药代动力学数据一致。
5.视觉假体和人工智能
多年来欧美和中国都进行了一些人工视网膜的临床试验，目前完成临床试验且上市的产品仅有美国的ArgusⅡ及德国的Alpha-lMS。由于无法完全提供早期视网膜处理图像的能力，难以获得完整的空间、时间和色彩信息，接受人工视网膜植入的患者术后最佳视力只能达到20/546（相当于小数视力0. 037）,依然属于法律盲人的范畴。另外，其获得的视觉感受与正常人也完全不同，看到的是由大量电刺激产生的光幻视点，类似于黑白的马赛克。因此研发新型人工视网膜迫在眉睫。2020年香港科技大学范志勇教授的研究团队构建了一种新型仿生眼，其功能与人眼相近，这一论文，发表于《自然》杂志上，未来数年后，该技术有可能落地应用。上海复旦大学张嘉漪教授团队的金纳米粒子修饰二氧化钛线阵列人工视网膜，据称已经进行了人体植入实验，让我们期待好的结果。
2023年5月，特斯拉公司创始人马斯克旗下的脑机接口公司Neuralink宣布，已获得美国食品***监督管理局（FDA）的批准，将启动首次脑植入物人体临床研究。这是高性能脑机技术面向临床应用的一次重大突破。马斯克认为，让盲人“恢复”视力，让瘫痪者“动起来”，这是 Neuralink 能最早针对人类开展的应用和帮助。
以上种种，皆为“全广谱”疗法，几乎任何基因变异、任何病程的遗传性视网膜病变患者都能用得上。此外还有一些疗法，虽非全广谱，但也不是只对一种情况有效，可看作类广谱。比如中和维A的LBS008，清除脂褐素的雷莫夫星，C3C5补体抑制剂等，都值得期待。
值得一提的是，武汉科技大学的姚凯教授团队开发的PESpRY基因编辑工具实现了既无基因组位点限制也无突变类型限制的无限制性基因编辑，也算基因编辑疗法中的“广谱策略”。期望尽快进入临床。
总之，21世纪，是生命科学和人工智能的世纪，自上世纪信息技术革命之后，又一个改变世界和人类自身的革命正在发生。随着医疗科技的不断发展，遗传性视网膜病变极可能不再是致盲性疾病，不再是不治之症。
关于RP之光爱心联盟
RP之光爱心联盟即苏州市爱瞳视康公益服务中心，是2017年注册于江苏苏州的公益社会组织。我们的宗旨是：面向全国遗传性视网膜病变患者及其亲友，为大家建设一个交流信息、相互沟通的平台，增进病友间的凝聚力，共同迎接命运的挑战；提供科研、医疗信息，专家咨询等多方面的服务，提升社会对遗传性视网膜病变知识的了解与认识。 |
