遗传性视网膜疾病（Inherited Retinal Diseases, IRDs）是一组具有高度遗传异质性的神经细胞退行性病变，包括视网膜色素变性（RP）、无脉络膜症、Leber遗传性视神经病变（LHON）、Leber先天性黑蒙（LCA）、Stargardt病、色盲症（ACHM）、X连锁视网膜劈裂症（XLRS）和年龄相关性黄斑变性（AMD）等。其共同特点为：进行性光感受器细胞及视网膜色素上皮细胞功能丧失，临床症状可有夜盲、进行性视野缺失，眼科常规检查可见眼底色素沉着、视网膜电流图显著异常或无波型。IRD有多种遗传方式，包括常染色体显性遗传、隐性遗传及性连锁隐性遗传，现已发现的致病突变基因超过三百个。
由于是严重的致盲性疾病，患者及家属迫切盼望早日得到治疗。可喜的是，随着生命科学的不断发展，医疗科技的不断进步，人们对这一不治之症束手无策的现状有望在几年内获得颠覆性改变，甚至可以大胆地说，绝大多数患者将排除失明的隐忧，获得光明的未来。
基因替代和基因编辑疗法是从根本上纠正致病原因的策略，自从2017年美国的LUXTURNA上市以来，国内外相关试验研究层出不穷，近一年来，国内就有上海、北京、厦门、天津、重庆等地十多家医院的若干项目在开展中，据报道效果喜人。但由于遗传因素复杂，致病基因变异数量多（已知三百多个），基因疗法需要时间窗口，越早越好，更有很多尚未确定变异基因的患者，所以，不区分基因类型的广谱疗法便成为更多患者更现实的期待。我们把目前开展的广谱性疗法作了一个梳理，主要包括光遗传学疗法、再生医学疗法、广谱性基因疗法、化学小分子疗法以及视觉假体、人工智能等，《盘点国内外广谱性疗法治疗遗传性视网膜病变新进展》第一期将首先介绍前两种，即光遗传学疗法和再生医学疗法，第二期将再分别介绍其他疗法，让我们一起关注和期待它们的进展。
1.进展较快的光遗传学疗法
光遗传学疗法的原理是：由于绝大部分患者的视网膜内层结构长期或终生保持完好，把一种光敏蛋白的基因拷贝递送至神经节细胞、双极细胞，使之表达光敏蛋白，代替原来的感光细胞，进而恢复视循环，重见光明。这种光遗传学疗法带来的视觉功能可能相对“粗糙”，但由于不分基因类型，绝大多数人可用，即便对失明已久的患者也有效果。虽然转染了光敏基因的新细胞的代谢机制尚不明朗，但观察研究表明，其疗效长期甚至终身维持也有可能。特别是此类项目进展较快，所以可看作一种有可能使患者获得功能性视力、避免失明的技术，这里首先予以介绍。
1.1 Nanoscope 的MCO—010：自然光下的多色视觉
众多光遗传学项目中，最亮眼的当属Nanoscope Therapeutics Inc的MCO—010了。
MCO-010是一种环境光激活的多特征视蛋白的光遗传学疗法，用于通过玻璃体内注射治疗视网膜色素变性（RP）及Stargardt病，以改善视觉功能。MCO-010疗法对健康的视网膜细胞进行重新编程，使其具有光敏性。它使用专有的载体和启动子技术将MCO基因导入视网膜双极细胞，从而在不同颜色环境下实现视觉。相比其它多个项目的需要特制眼镜且仅有单一色彩，MCO-010优势相当明显。
2023年3月，Nanoscope Therapeutics公司宣布了MCO-010的临床试验RESTORE（NCT04945772）的2b期多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Topline结果。
在RESTORE试验中，18名RP晚期患者接受了一次MCO-010的玻璃体内注射，另外9名患者接受安慰剂的玻璃体内注射。结果显示，MCO-010治疗后的视觉功能改善与之前的研究一致，同时具有良好的安全性。
接下来，Nanoscope公司将在2024年上半年提交生物制品的上市申请（BLA），预计在2024年下半年拿到新药申请采纳的决定，然后启动商业程序，最快有望于2025年上市。MCO-010一旦成功，基本等于宣告遗传性视网膜疾病不再是致盲性疾病。
有关Nanoscope Therapeutics Inc的MCO—010的详细资料，本公众号往期都有推送，您可以通过关键词搜索查找，进一步了解。下同。
1.2 GenSight Biologics 公司的GS030：令人鼓舞的疗效
这家公司将眼部基因治疗和对接受治疗的视网膜细胞进行定制光激活相结合，来恢复盲人患者的视力。该疗法通过一次玻璃体内注射进行，将一种遗传编码的光敏蛋白（ChrimsonR-tdT）引入视网膜神经节细胞，使其对光产生反应，并绕过因视网膜色素变性（RP）等疾病而死亡的光感受器。由于ChrimsonR tdT需被高强度的黄褐色光激活，因此需要一种可穿戴的医疗设备来刺激治疗后的视网膜。光电子光刺激护目镜（GS030-MD）实时编码视觉场景，并将特定波长和强度的光束投射到治疗后的视网膜上。
2023年2月，GenSight 宣布了PIONEER I期/II期临床试验1年后的有利安全性数据和令人鼓舞的疗效信号，该试验评估了GS030治疗9名视网膜色素变性（RP）患者的情况，随访长达4年。
一些患者在1年内表现出令人鼓舞的疗效信号，视力从治疗前几乎无法感知光线，改善到能够定位和计数物体，在最高剂量下效果最佳。
1.3 Bionic Sight的BS01：看得见的进步
该光遗传疗法靶向神经节，并需要佩戴一副眼镜一样的神经编码设备。
2021年3月，Bionic Sight宣布其1/2期临床试验中，四名全盲或几乎全盲的视网膜色素变性患者视力已部分恢复。现在，所有患者都可以看到光线和运动。其中两个患者可以检测到运动的方向。也就是说，他们可以确定对象是向右还是向左移动。该试验的患者在接受光遗传学治疗后约两到三个月开始报告视力方面的改善。
2023年4月，Bionic Sight宣布1/2 期剂量递增临床试验中，所有 12 名患者都表现出显著的视力改善。那些接受最高剂量治疗的人视力恢复最多。试验中的四名最高响应者获得了识别形状和物体的能力。在一组视力测试中，患者被要求识别心形、菱形、梅花和黑桃等形状的图像。在另一项测试中，他们被要求识别八种不同的水果和蔬菜。对于四个反应最好的患者，识别物体的成功率在 80% 到 100% 之间。在接受治疗之前，他们的成功率要低得多，相当于只是猜测（给出 4 个选项时正确率为 25%，给出 8 个选项时正确率为 12.5%）。使用 ETDRS 图表（标准视力表）测得的四位顶级响应者的视力也有所改善。
1.4 国内光遗传学疗法进展
在光遗传学研究领域，国内的科研工作者锐意攻关，瞄准科技前沿，加强自主创新，致力于用科技的光芒照亮每一个梦想，开发出与国外同行效果相似甚至更好、可及性更强的疗法，造福国内患者。
1.4.1 苏州大学附属第一医院眼科开展一项适应症为晚期视网膜色素变性的临床研究
此项目由苏州星明优健生物技术有限公司提供相关的经费或物资来源。星明优健（UgeneX Therapeutics）是一家成立于2021年，专注于开发治疗眼科疾病创新药物的生物医药科技公司。本项目试验药物名称为UGX-06注射液，是一款利用腺相关病毒（rAAV）衣壳包裹重组视蛋白基因片段的基因治疗药物，通过遗传学手段在非感光神经元中表达感光蛋白，从而达到使因后天感光细胞病变或缺失而失明的患者重新恢复视力的目的。据介绍，本实验药物具有安全性好，对光敏感性高，又能够对光的强度变化有极快的动态反应的特点。目前，项目正在招募患者入组研究，病友可以在本公众号上进一步了解参加本项研究的主要条件。
1.4.2 武汉大学人民医院研究团队对于光遗传疗法的研究
武汉大学人民医院研究团队已经通过动物实验证明，通过基因治疗在视网膜上表达一种新型的敏感、快速的光敏蛋白，失明小鼠的视力能获得显著恢复，改善程度喜人。这项研究发现意味着，过去曾被认为难以治愈的致盲性视网膜眼病患者将有望重见光明。
日前，中眸科技的创始人、武汉大学人民医院的沈吟教授再次发声：“我们中眸医疗还有不同功能的光敏蛋白产品处于实验室阶段，中眸医疗在光遗传学这一领域会持续努力，技术不断创新是我们的底气和信心。”
1.4.3 北京健达九州即将开展光遗传疗法临床研究
健达九州由国内神经生物学知名科学家罗敏敏教授创办于2022年3月，专注于基因治疗领域新技术、新产品的研发，重点开展神经、精神类疾病新药研发及技术转化。目前公司推进较快的基因治疗管线之一为眼科药物，团队发现了一种高灵敏度光敏蛋白，并且通过高特异性感染视神经节细胞的AAV血清型，将光敏蛋白直接表达在视神经细胞。视神经节未受损的眼病患者均可用该药物治疗。目前该药物已完成体外实验和部分动物实验，计划启动研究者发起的临床研究（IIT）。
2.备受期待的再生医学疗法
自从2007年“山中因子”诞生以来，逆转生命旅程的梦想便逐渐走进了现实，2022年，中国科学家把多能干细胞提升到近乎全能状态。在遗传性视网膜疾病研究领域，再生医学疗法主要有内源性视网膜细胞再生和干细胞移植两个方向。
2.1 Endogena的EA-2353
Endogena Therapeutics Inc.是一家处于临床阶段的生物技术公司，其主要管线是EA-2353，该产品是一种首创的小分子药物，可选择性激活内源性视网膜干细胞和祖细胞，这些细胞分化为光感受器，并可能保留和恢复视觉功能。这种不区分基因的治疗方法在具有多种遗传原因的RP中具有显著优势。
2022年7月，Endogena 在美国的6个地点启动了1/2a期剂量递增临床实验，实验招募了14名RP患者，不区分任何基因类型，目的为验证EA-2353玻璃体腔注射的安全性、耐受性和初步疗效。2023年5月，Endogena宣布提前完成EA-2353治疗视网膜色素变性的1/2a期试验的入组，预计2024年初获得顶线中期数据。
需要明确的是，内源性再生虽然没有改变致病基因，但由药物控制的细胞持续再生有可能满足视网膜需求，而且它能为基因等疗法赢得时间。
2.2 jCyte的视网膜祖细胞(HRPC)
jCyte, Inc.是一家开发细胞疗法的生物公司，研发产品为视网膜祖细胞(HRPC)，使用其治疗视网膜色素变性的目标是保护感光细胞，恢复不再提供视力但没有完全退化的感光细胞的功能，这种方法被称为神经保护，无论导致患者视力丧失的突变基因如何起作用。
2021年5月，在美国视觉和眼科研究协会(ARVO)的2021年线上会议上，jCyte公布了 84名参与者令人鼓舞的进展。所有接受最高剂量即600万个细胞治疗的患者的视力变化比接受假手术(安慰剂)的患者多4.5个字母(约在视力表上的1行)，对于在试验开始时视力较好、感光细胞残留较多的亚组患者，治疗效果更为显著。接受最高剂量的这一亚组的视力变化比接受假手术的人多14.5个字母(约在视力表上的3行)。jCyte认为，在计划的3期临床试验中，该亚组将对治疗有更好的响应。
在2021年美国眼科学会（AAO）年会上，jCyte宣布关键发现，试验数据表明，基线中心视野直径大于20度和视网膜黄斑区平均厚度大于130微米的视网膜色素变性患者在其2b期研究中对jCell治疗有强烈的响应。这是迄今为止在RP中进行的规模最大的随机临床试验。这些关键发现的应用将帮助公司最大限度地提高关键的第3期RP试验项目的成功概率，目前jCyte公司宣布2024年将在北美和欧洲开展3期临床实验。
2.3 国内外其它干细胞移植研究进展
日本是多能干细胞的发源地，干细胞衍生器官、组织的技术非常发达。来源于多能干细胞的视网膜色素上皮细胞（RPE）的移植试验从2014年开始已经进行了多次，没有发现安全性问题，患者视力有所提升。2023年5月又批准了一项新的“弦状”RPE移植试验，仍将在神户市立医院进行。希望不久之后带来好消息。2019-2020年日本神户医院进行了感光细胞移植治疗了2位RP患者并在2022年10月公布了治疗的安全性和初步疗效。另在2022年初，日本理化学研究所用基因修饰技术培养了一种只能生长色素上皮层和感光细胞层的立体视网膜。希望尽快进入人体实验。
美国威斯康星大学麦迪逊分校多年来坚持严谨扎实推进研究，一步步证明了视网膜感光细胞神经突出的再生能力。日前有关科研人员已经开办公司，准备展开人体移植实验。
此外，德国德累斯顿工业大学做过小鼠的“光感受器”细胞移植，效果不错。
国内方面，各级政府对细胞产业非常重视，从国务院到地方政府纷纷出台了若干促进细胞、基因科研和产业发展的政策。北京、重庆等地近年来也在进行干细胞分化的视网膜色素上皮细胞的移植实验，据称实现了细胞存活，部分患者有一定的视力提升。希望紧跟世界的步伐，早日惠及广大患者。 |
