2023 03 17视网膜色素变性症是人类失明的主要原因之一。中国的研究人员成功地恢复了患有视网膜色素变性症的小鼠的视力。该研究于3月17日发表在《实验医学杂志》上。该研究使用一种新型的、高度通用的CRISPR基因组编辑技术，有潜力纠正各种导致疾病的遗传突变。
此前，研究人员曾利用基因组编辑技术恢复了患有遗传性疾病的小鼠的视力，例如Leber先天性视网膜色素变性症（LCA）。引起该疾病的基因突变主要影响了眼睛中的视网膜色素上皮细胞（RPE），这类细胞对视网膜感光神经元即视杆和视锥神经元起着重要的支持作用。然而，包括视网膜色素变性在内的大多数遗传性失明症，主要是由视网膜感光神经元自身的基因缺陷引起的。
武汉科技大学的姚凯教授介绍说：“直接编辑视网膜神经细胞的基因组，特别是不健康或濒临死亡的感光神经元，将为这些基因编辑工具在治疗视网膜色素变性症等疾病中的潜在应用提供更加令人信服的证据。”
视网膜色素变性症可以由100多个不同基因的突变引起，估计每4000人中就有一人受到影响。它始于感知暗光的视杆神经元的功能障碍和死亡，然后发展到感知色彩所需的视锥神经元的死亡，最终导致严重且不可逆的视力损失。
姚凯和他的同事尝试恢复因编码关键酶PDE6β的基因突变引起的视网膜色素变性小鼠的视力。为了做到这一点，姚凯的团队开发了一种新的、更加通用的CRISPR系统，称为PESpRY。这种系统可以编程纠正多种不同类型的基因突变，并且不受其突变位置的限制。
PESpRY系统能够有效地靶向纠正突变的PDE6β基因，并在小鼠的视网膜中恢复该酶的活性，从而防止了视杆和视锥神经元的死亡，并恢复了它们对光的正常电反应。
姚凯和同事们进行了各种行为学测试，以确认基因编辑的小鼠即使在老年时也保留了它们的视力。例如，这些动物能够像正常、健康的小鼠一样从依靠视觉引导的水迷宫（Water-maze test）中找到出路，并且在视动反应测试（Optomotor test）中显示出典型的因视觉刺激而引发的头部转动。
姚凯谨慎的指出我们仍然需要大量的工作来确立PESpRY系统在人类中的安全性和有效性。“然而，我们的研究为这种新的基因组编辑策略的体内适用性以及它在不同研究和治疗背景下的潜力提供了实质性的证据，特别是对于像视网膜色素变性这样的遗传性视网膜疾病。”姚凯说道。
图片说明：在四个月时，携带编码PDE6β基因突变的小鼠的视网膜（左侧）变薄且缺乏感光神经元（红色）。但是，通过PESpRY系统纠正了这一突变的小鼠（右侧）具有更厚的视网膜，其中包含大量的感光神经元。
图片来源：© 2023 Qin et al. 最初发表于《Journal of Experimental Medicine》。
https://doi.org/10.1084.jem.20220776 |
