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干细胞衍生的感光细胞治疗RP取得进展

如果在失明的视网膜疾病患者中,可以简单地将培养皿中干细胞衍生的健康光感受器细胞引入视网膜,并恢复视力呢?

这是一种非常简单的治疗失明的方法,但该方法遇到了许多科学障碍,包括引入的细胞快速死亡或无法与视网膜整合。


发表在《干细胞报告》上的一项新研究克服了这些挑战,标志着以细胞为基础的治疗取得了重大进展。这项研究由宾夕法尼亚大学兽医学院的一个团队领导,与威斯康星大学麦迪逊分校、费城儿童医院和国立卫生研究院国家眼科研究所(NEI)的研究人员合作,将人类感光细胞的前体引入狗的视网膜。一种免疫抑制药物的混合物使这些细胞能够在受者的视网膜中存活数月,在那里它们开始与现有的视网膜细胞形成连接。


“在这项研究中,我们想知道我们是否可以,一,改善手术方法以更好的将这些细胞输送到视网膜下空间;二,在体内对细胞成像;三,提高它们的存活率;四,观察它们迁移到视网膜层,并开始整合,”宾夕法尼亚兽医学院眼科教授、该研究资深作者威廉·贝尔特兰说。“所有这些问题的答案都是肯定的。”


宾夕法尼亚大学兽医学院的Beltran和Gustavo Aguirre长期以来一直对解决视网膜致盲疾病感兴趣,迄今为止,他们在针对已知致病基因的疾病提供矫正基因疗法方面取得了巨大成功。但是对于许多遗传性视网膜退化的病例来说,还没有被确定基因。或者在另外一些患者中,疾病已经发展到没有足够完整的感光细胞来进行基因治疗。在任何一种情况下,一种再生医学方法,即光感受器可以完全再生,将是非常有价值的。



为了开发细胞疗法,Beltran的团队加入了由CHOP的John Wolfe和Penn Vet领导的小组;威斯康星大学麦迪逊分校的David Gamm;和NEI的Kapil Bharti,该财团由NEI的大胆再生医学目标倡议支持。该伙伴关系结合了Beltran团队在犬视网膜变性模型方面的专业知识以及Wolfe、Gamm和Bharti实验室在基于细胞的治疗方法方面的丰富经验。


感光细胞由视杆和视锥组成,构成视网膜外层的一层,对启动视觉过程至关重要,由此光能转换为电信号。为了正常工作,它们必须与视网膜内部的细胞形成连接或突触,以传递视觉信息。因此,这种细胞疗法的目标是重建这一层,使其能够与视网膜的其他细胞类型整合,以便将信号从一层传递到下一层。


这项研究涉及与多个机构和实验室的合作。从左上角顺时针方向:古斯塔沃·阿吉雷、威廉·贝尔特拉、卡皮尔·巴蒂、大卫·加姆、奥利弗·加登和约翰·沃尔夫。

在目前的研究中,该团队使用干细胞衍生的人类光感受器细胞前体作为细胞治疗的基础。他们与Bharti实验室合作,开发了一种新的手术方法,将用荧光标记物标记的细胞注射到七只视力正常的狗和三只遗传性视网膜变性狗的视网膜中,然后使用各种非侵入性成像技术随时间跟踪细胞。



Gamm说:“使用一种自然产生的视网膜变性并具有人眼大小的大型动物模型,有助于优化安全有效的手术程序,以提供可用于患者的细胞剂量。”。


研究人员观察到,与正常视网膜相比,视网膜变性动物的细胞摄取明显更好。

Beltran说:“我们发现,如果你将这些细胞注入有自己感光细胞的正常视网膜,视网膜几乎是完整的,并充当一个物理屏障,所以引入的细胞不会与视网膜中的二级神经元,即双极细胞连接。但在三只视网膜退化晚期的狗身上,视网膜屏障的渗透性更强。在这种环境下,细胞有更好的能力开始进入视网膜的正确层。”


因为移植的人类细胞可以被狗的免疫系统解释为外来实体,研究人员做了其他组织移植程序中会做的事情:他们给狗注射免疫抑制药物。这三种药物之前已经由奥利弗·加登(OliverGarden)进行了测试,他在研究时是宾夕法尼亚兽医学院的兽医免疫学家,现在是路易斯安那州立大学兽医学院院长。



事实上,虽然未接受免疫抑制药物的狗的注射细胞数量大幅下降,但接受鸡尾酒的狗的细胞数量也有所下降,但随后保持不变。


对引入的细胞的进一步鉴定揭示了潜在突触的证据。“我们发现,是的,有些神经元似乎与那些二级神经元‘握手’,”Beltran说。“似乎有接触。”


该项目的下一阶段将继续优化治疗,然后测试是否有功能性反应,换句话说,改善受者的视力。




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我又回来了,风雨人家
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