帮助酗酒者的药物可能是治疗视网膜色素变性的关键

雪山飞狐

2022  03  19

虽然罕见，但视网膜色素变性仍然是美国遗传性失明病例最多的原因。
双硫仑是目前治疗酗酒的最老的药物，但新的研究可能会在一个非常不同的领域赋予它第二次生命。

该药物旨在抑制代谢酒精所必需的酶，这就是饮酒时令人不快的原因。但双硫仑也会降低身体制造视黄酸的能力，这与视力丧失有关。加州大学伯克利分校的一组研究人员在给几乎失明的老鼠服用这种药物后发现，与未服用双硫仑的老鼠相比，老鼠在电脑屏幕上检测图像的能力要强得多。

这项工作可能对任何患有视网膜色素变性 (RP) 的人产生严重影响，这是一种遗传性疾病，会缓慢破坏视网膜中的细胞，随着时间的推移导致进行性视力丧失。 RP 是导致失明的第一大遗传原因，在美国大约每 4,000 人中就有一人受到影响。由加州大学伯克利分校的 Richard Kramer 博士和加州大学圣巴巴拉分校的 Michael Goard 博士领导的研究小组Barbara 正在计划一项临床试验，以测试双硫仑对 RP 患者的疗效。

克莱默在一份声明中说：“用双硫仑等药物抑制视黄酸的机会可能很大，可以显着改善低视力并真正改变人们的生活质量。”

研究人员进行了两项实验，以了解双硫仑如何影响小鼠视力显著下降的原因。首先，他们训练仍然具有良好视力的年轻老鼠对屏幕上的特定图像做出反应，一个月后它们的视力下降后，他们向它们展示了相同的图像。只有接受双硫仑治疗的小鼠仍然能够识别图像并对图像做出反应。


第二个实验的目的是观察每组老鼠对更复杂的图像的反应，其中包括循环播放一段电影剪辑，同时跟踪它们的大脑活动。同样，接受治疗的老鼠反应更强烈，活动更持久，这表明老鼠对特定帧做出反应，而不仅仅是一般的光线，这表明整体视力得到了改善。


“经过治疗的老鼠确实比没有服用药物的老鼠看得更清楚。在退化的晚期，这些特殊的老鼠几乎无法检测到图像。我认为这非常戏剧化，”克莱默说。

当视杆细胞和视锥细胞（这是视网膜中负责检测颜色和光线的细胞）开始死亡时，就会产生视黄酸。一旦产生酸，它就会开始干扰向大脑发送视觉信息的细胞，这导致与 RP 相关的一些视力丧失。如果被批准作为一种治疗方法，双硫仑可以阻止细胞产生视黄酸，从而降低  对那些视网膜细胞已经严重减少的RP患者的影响。



过去，RP和相关眼病的治疗也取得了其他进展，比如，2020年关于预防细胞退化的潜在基因疗法的研究，和2018年激活视网膜干细胞的基因转移疗法。但是，两者都关注于减缓或逆转疾病的进展，而不是治疗效果。

“如果给视力受损的人服用双硫仑，他们的视力会变得更好，哪怕是一点点，这本身就是一个很好的结果，”克莱默说。 “但它也强烈暗示视黄酸途径与视力丧失有关。这将是一个重要的概念证明，可以推动新药开发和帮助改善视力的全新策略。”


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雪山飞狐

加州大学伯克利分校的研究人员近日发现，一种曾广泛用于戒酒的药物有助于改善视网膜色素变性小鼠的视力。

这种药物也有望帮助遗传性视网膜色素变性（RP）患者以及其他眼部疾病患者恢复视力，包括年龄相关性黄斑变性。

这篇题为“Retinoic acid inhibitors mitigate vision loss in a mouse model of retinal degeneration”的文章于3月18日发表在《Science Advances》杂志上。

  
加州大学伯克利分校Richard Kramer教授领导的团队曾经发现，当视网膜中的视杆细胞和视锥细胞逐渐死亡时，会产生一种化学物质——视黄酸（retinoic acid）。这种化学物质导致视网膜神经节细胞异常活跃。这些细胞负责向大脑发送视觉信息，而过度活跃则干扰了它们的信息编码和传递，从而造成视力模糊。

不过，他意识到，戒酒药物双硫仑（disulfiram，商品名Antabuse）不仅会抑制体内参与酒精降解的酶，还会抑制产生视黄酸的酶。在新的研究中，Kramer及其合作者、加州大学圣芭芭拉分校的Michael Goard发现，双硫仑治疗能够减少视黄酸的产生，并使几乎失明的小鼠在观察电脑屏幕上显示的图像时表现得更好。


Kramer猜测视黄酸在视力丧失的人身上扮演着相同的角色。但是，测定眼睛视黄酸的实验尚未在人类身上开展，因为它们是侵入性的。研究人员计划与眼科医生合作，对视网膜色素变性患者进行双硫仑的临床试验。这项试验将在一小群视网膜严重变性的患者身上进行。

“用双硫仑等药物抑制视黄酸可带来较长的机会窗口期，有望显著改善视力，并真正改善人们的生活质量，”Kramer说。“该药物已获得了美国FDA的批准，因此监管障碍很小。这不会是一种永久性的治愈方法，但目前没有其他有效的疗法，暂时改善视力的疗法都没有。”

Kramer承认，双硫仑可能并非适合所有人。与酒精混合使用时，这种药物会产生严重的副作用，包括头痛、恶心、肌肉痉挛和脸红。“如果你服用了药物，然后不小心喝了一杯，你会立刻感到一生中最糟糕的宿醉，这就是它成为戒酒药物的原因。”

不过，如果双硫仑能够改善视力，就可以寻找更有针对性的治疗方法，而不会干扰酒精分解或其他代谢功能。研究人员已经测试了一种名为BMS 493的实验性药物，这种药物可抑制视黄酸受体。他们还采用了RNA干扰（RNAi）技术来抑制视黄酸受体。这两种方法都显著改善了RP小鼠的视力。

光感受器出故障了

三年前，Kramer及其同事报告称，视黄酸产生的感觉噪音会干扰RP小鼠的剩余视力。他们发现，抑制视黄酸受体可以减少噪音并增加这些小鼠的避光行为。但是，小鼠在服用药物后，视力真的变好了吗？

这项新研究提供的证据证明了这一点。首先，当小鼠年轻且视网膜健康时，他们被训练对电脑屏幕上显示的简单黑白条纹图像进行识别和反应。一个月后，当大部分视杆细胞和视锥细胞退化后，图像再次显示。研究人员发现，即使图像很模糊，用双硫仑或BMS 493治疗的小鼠反应也很好。相比之下，即使图像是清晰的，接受安慰剂的小鼠也没有反应。

之后，他们又使用一种特殊的显微镜和一种荧光蛋白指示剂来点亮并检查大脑中的数千个细胞对更复杂的视觉场景的反应——一个反复播放的好莱坞电影片段。视觉受损小鼠大脑中的单个细胞优先对电影中的特定帧做出反应，它们的反应比接受治疗的小鼠更强烈、更可靠。

行为结果和大脑成像结果都表明，这些药物改善了视力，而不仅仅是感光。

“经过治疗的小鼠确实比未服用药物的小鼠看得更清楚。这些特殊的小鼠在变性晚期几乎看不到图像。我认为这是相当激动人心的，”Kramer说。

2019年，Kramer及其团队阐述了变性引起的异常活跃机制。他们发现，当感光细胞死亡时，视黄酸就会充满视网膜。这是因为光感受器中含有一种称为视紫红质的光敏蛋白，其中含有视黄醛。当视黄醛不再被视杆细胞和视锥细胞吸收时，它就会被视黄醛脱氢酶转化为视黄酸。

视黄酸反过来通过附着在视黄酸受体上来刺激视网膜神经节细胞。正是这些受体使神经节细胞异常活跃，产生一种持续的噪音，淹没视觉场景，并阻止大脑从噪音中识别出信号。药物开发人员可以通过开发化学物质来阻止视黄醛脱氢酶产生视黄酸或干扰视黄酸受体，从而防止这种情况的发生。

“如果给视力受损的人服用双硫仑，并且他们的视力变好，哪怕只是一点点，这本身就是一个很好的结果。但它也强烈暗示了视黄酸通路与视力丧失有关，”Kramer说。“这将是一个重要的概念证明，可以推动新药开发来帮助改善视力。”

风雨人家

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