2022 01 28
由日本 RIKEN BDR的 Michiko Mandai 领导的研究人员使用基因改造来改善实验室中生长的人源性视网膜移植物。移植到受损的老鼠视网膜后，定时地从移植物中移除某些细胞，可以更好地连接宿主视网膜，这导致受损眼睛对光线的反应更强烈。由于视网膜薄片是由人类来源的干细胞生成的，这代表了该技术在人类视网膜变性修复临床试验之前的最后一步。这项研究发表在科学杂志iScience上。
视网膜色素变性是一种遗传性疾病，视网膜上的感光细胞会逐渐死亡，导致患者完全失明或某些部位渐进性丧失。一种有希望的治疗方法是用一个新的视网膜薄片(包括由干细胞培育的光感受器)替换眼部后部的部分视网膜。为了让这种再生细胞疗法起作用，移植体中的新的光受体必须连接到宿主视网膜中的神经元，从而让外界的光传递到大脑，这就是我们看到东西的方式。
基于他们之前的研究，理研所BDR的研究小组知道将移植片与宿主视网膜中的双极细胞连接是至关重要的。但是视网膜本身就含有双极细胞。Mandai说:“当视网膜薄层发育正常，感光细胞成熟时，双极细胞不可避免地会产生。”“但正是它们与视网膜薄片中的双极细胞的连接，阻止了光感受器与宿主体内的双极细胞的连接。”解决办法是设计视网膜薄片，使其在感光细胞成熟的最后阶段失去双极细胞。
研究人员以ISLET1为目标，这是一种连接到光感受器的双极细胞成熟所必需的基因。他们从一组人类干细胞开始，克隆出缺少ISLET1基因的细胞。然后，他们从这些克隆体中生长出视网膜类器官片。早期，这些视网膜片的生长方式与正常干细胞生长的方式相同。所有不同类型的视网膜细胞，尤其是光感受器，都以正确的方式出现并组织起来。正如所希望的那样，靶向的双极细胞最终死亡，这就是当它们不被允许成熟时所发生的事情。
随着这一成功，研究人员通过将这种新型视网膜薄片移植到几乎缺乏所有感光细胞的退化大鼠视网膜上来验证他们的理论。多种试验结果表明，视网膜片的光感受器在移植后成熟良好，与正常视网膜片相比，视网膜片与宿主眼的接触更佳。为了测试这是否真的导致更好的对光反应，研究小组记录了视网膜神经节细胞，它形成视神经并将视觉信息从双极细胞传递到大脑。因此，良好的反应意味着移植物薄片中有更多的感光细胞被连接起来。正如预测的那样，这些神经节细胞对光线的反应比接受正常视网膜片移植的细胞更好。
Mandai说:“与野生型移植视网膜相比，人类干细胞来源视网膜的基因改造显示出了实质性的功能改善。”“此外，我们能够在没有移植物双极细胞的情况下对宿主-移植物突触形成进行详细的观察，这在以前是很难做到的。”
Mandai说，虽然该研究小组此前曾报道过使用小鼠干细胞得到类似结果，但将这项技术应用于人类细胞是一个重要的里程碑。“我们现在可以将这一策略应用于临床研究，我们期待它将改善临床结果，并在针对视网膜变性的干细胞治疗中普遍有效果。”
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