光遗传学疗法通过靶向其他视网膜细胞达到治疗目的，这种疗法绕过了修复眼睛中有缺陷的光感受器的传统方法。最近，三个正在发展中的光遗传疗法的例子突出了这种类型的基因疗法在治疗严重性的遗传性眼病方面面临的许多挑战。
视网膜色素变性(RP)是一种遗传性眼病，是由70多个不同的基因中的任何一个基因的突变缺陷引起的，这些基因负责视网膜上的光受体。这种疾病逐渐破坏视网膜的光感受器细胞，从夜盲开始，最终影响到视锥细胞。美国约有20万人受其影响，全世界有200万人受其影响。症状通常以夜间视力变差开始，通常会导致更严重的视力问题
光遗传疗法通过改变细胞表达视蛋白来靶向视网膜细胞，视蛋白是一种蛋白质，在将检测到的光转化为电化学信号方面发挥作用。例如，这些细胞表面的视蛋白表达将它们转变为有功能的感光细胞，使它们能够直接探测到可见光，然后将这些信号传递到大脑的视觉中心。
图示人类视网膜中多种细胞类型，包括双极细胞和神经节细胞
人类视网膜是一个复杂的神经网络，由多种细胞组成。双极细胞和神经节细胞都为光遗传学干预提供了有希望的目标。
效果有限
总部位于巴黎的GenSight生物技术公司的光遗传疗法GS030采用基因疗法与电子护目镜相结合来治疗RP。该基因疗法使用改良的血清2型腺相关病毒(AAV)载体靶向视网膜中央凹的神经节细胞。神经节细胞处理视网膜的输出信号，并将视觉信息传递给大脑。
经改造的神经节细胞被转导，在细胞表面表达含有chrissonr(一种来自绿藻通道视紫质的人工视蛋白)的重组融合蛋白。表达的融合蛋白改变细胞，产生对光的反应信号，有效地将它们转化为新的感光细胞。
然而，这些结果效果是有限的。该蛋白只对一小段黄光敏感，峰值灵敏度为590nm，因此单靠基因治疗无法在环境光中产生有意义的结果。
为了解决这个问题，GeneSight的治疗方案还包括了第二部分——一套电子护目镜，可以将可见光转换成一种更容易被转换后的神经节检测到的形式。该设备使用一台摄像机来测量光强度的变化，然后使用595纳米的光源将这些变化投射到治疗过的视网膜上。
最近发表在《自然医学》(Nature Medicine)杂志上的一项案例研究描述了一名58岁的RP患者参与了GenSight的GS030治疗的I/IIA期临床研究。从有限的光感知开始，经过护目镜的训练，研究人员提供了视觉改善的证据，这些证据与大脑视觉皮层中与物体相关的颅外多通道脑电图测量的增加有关。
在三个剂量递增的队列中，已有7名患者接受了GenSight的治疗。治疗的对象是最低剂量队列的成员;其他6名患者因COVID-19尚未接受评估。在RP临床试验结束后，GenSight计划研究GS030作为一种潜在的治疗老年性黄斑变性的地理萎缩的药物。
与此同时，总部位于德克萨斯州贝德福德的Nanoscope Therapeutics公司正在使用一种专利的AAV2载体来转导视网膜上的on -bipolar细胞，从而在其表面表达编码多特征视蛋白(MCO)的基因。双极细胞通常作为视网膜的中间体，将视杆细胞和视锥细胞的信号传递到神经节细胞。与其他方法不同的是，Nanoscope的MCO基因产品对广泛的可见波长有响应，使其在自然环境光下成为一种实用的解决方案，从而不需要护目镜。
Nanoscope在一项I/IIA期研究中评估了MCO治疗，该研究包括11例晚期RP患者。所有患者治疗的眼睛只有光感或者没有光感。起初，三名患者每只眼睛注射低剂量，另外三名患者注射高剂量。一旦确定了高剂量的安全性，又有5名患者接受了高剂量的治疗。
据临床研究人员称，患者在户外光照敏感度和日常活动方面有长期改善。治疗一年后，七名高剂量患者中有六人的视力改善了15个字母或更多。(队列中的第8名成员因COVID-19在31周后未接受检查。)
Nanoscope Therapeutics公司计划在今年夏天进行该疗法的后期IIB阶段试验。与此同时，该公司已经启动了治疗Stargardt病的第一阶段临床试验，并计划进行治疗锥杆营养不良症和Usher综合征的临床试验。
复杂的神经处理
视网膜神经节和双极细胞不仅仅是从视杆细胞和视锥细胞向大脑传递信号。人的视网膜包括排列在复杂神经网络中的多种细胞类型，神经网络对接收到的视觉数据执行一系列操作。在一个典型的人类视网膜中，感光细胞大约是神经节细胞的100倍，每个神经节细胞接收来自少到几千个感光细胞的输入。
相当多的感觉数据处理和编码发生在视网膜本身，将所有的视觉信息转换成一种大脑可以快速理解和解释的语言和格式。光遗传疗法的另一个主要挑战是建立这种过程的模型。
总部位于纽约的Bionic Sight 认为，通过忠实地模拟正常情况下发生在健康视网膜上的数据处理，它可以克服这个问题。该公司的BS01基因治疗RP使用AAV2载体转导视网膜神经节细胞表达ChronosFP，这是一种修饰过的通道视紫红质，似乎比早期的光遗传蛋白具有更高的敏感性和响应性。
Bionic Sight 最重要的创新是其先进的护目镜装置。神经假体设备使用复杂的模型来处理相机拍摄的图像并将它们编码成一系列脉冲，模拟在视觉数据发送到大脑之前通常在人类视网膜中发生的处理和编码步骤。编码后的脉冲（现在是大脑可以轻松理解的格式）然后通过护目镜投射到视网膜上，在那里被转导的神经节细胞将它们转换为传递给大脑的信号。
Bionic Sight 在 I/II 期临床试验中显示了 BS01 疗法的可测量效果。患者接受了两种不同的 BS01 剂量治疗，然后在治疗后三个月和六个月接受光照和运动测试。在为期六个月的测试中引入了护目镜装置。给予最低剂量的两名患者的光敏感度增加了 20 倍以上，而给予较高剂量的两名患者则增加了 100 倍以上。至少一名患者报告说，他可以使用护目镜识别形状，并且即使没有护目镜，他的视力也有所改善。
https://www.scienceboard.net/index.aspx?sec=log&itemID=3035 |
