2021 07 09
研究人员Botond Roska博士，在2008年的一次会议上与同事分享了他在遗传学和视网膜方面的初步工作，遭到了广泛的质疑。“他们告诉我，我疯了……‘这在眼科是永远不可能发生的事情”。
然而，一位同事却明显感觉到光遗传学这一新兴领域的潜力。José-Alain Sahel博士找到了Roska博士。“José是第一个;他来找我，对我说，‘让我们一起努力，把它带给病人，’”他继续说道。现在，萨赫勒博士在5月发布的最新研究引起了全世界的关注。
这项研究展示了首例神经退行性疾病患者恢复了部分视力的案例。一名 58 岁的男性患者在 40 年前被诊断出患有视网膜色素变性(RP)，现在可以定位和计数物体。该开放标签1/2a期PIONEER研究(ClinicalTrials.gov标识符:NCT03326336)是一个多中心、非随机项目，由法国、英国和美国的研究人员进行。该研究发表在《自然医学》杂志上，可能最终代表了眼科医生治疗这种遗传疾病的方式。
研究参数
PIONEER 展示了更大群体中第一个参与者的成果。三个队列每个3名参与者，一个扩展队列正在接受两部分治疗。第一部分是玻璃体内注射血清型腺相关病毒载体来刺激中央凹神经节细胞。光遗传载体携带一种光感应蛋白，ChrimsonR和红色荧光蛋白tdTomato结合到细胞上，这样它们就可以检测光了。ChrimsonR-tdTomato的峰值波长约为590 nm。
在第二部分中，琥珀色的光线从一个装有投影仪和前置摄像头的护目镜投射到眼睛。相机感知场景中每个像素的强度变化，即“事件”。一个小型袖珍计算机将事件转换成单色图像，并实时投影到“视场角度为10°的圆形视网膜区域”。
Sahel和Rosko博士强调视力康复是至关重要的。该患者在注射18周后开始进行系统的视觉训练，包括将视线聚焦在投射的光线上。萨赫勒博士说，他的训练开始得很慢，但后来有了进步，他变得热情起来。“现在他想做饭，做一些以前没做过的事情，”他补充说。
患者注射后完成了15次持续的护目镜训练。
病人的选择
这项研究的方法是不区分突变，病人有什么特定的突变并不重要。参与者只有光感或更差，大多数患者至少有一些光感觉，这表明视神经正常。“但在理论上，只要你能证明你的视网膜中仍然有神经节细胞——我们的成像技术将非常清楚地显示这一点——那么在理论上仍然有可能恢复一些视力，”萨赫勒博士说。
至于病人必须多大年龄才能受益，他认为没有年龄上限。目前的研究调查了18至75岁的失明患者。如果一个孩子从出生起就失明了，我们仍然不知道他的视觉皮层是否能够处理复原后的图像。两位研究人员都表示，可能有一些证据表明，未来的光遗传疗法可能对儿童有益;不应排除这种可能性。
接受光基因治疗的患者需要进行筛选。光学相干断层扫描(OCT)可以帮助评估视网膜结构。还应确认RP诊断。筛查过程中一个可能被忽视但很重要的部分与患者的期望有关。研究人员警告说，功能性视觉改善是有用的，但不是完全视觉。
萨赫勒医生说:“有些病人非常渴望恢复视力，但是如果他们没有得到他们所期望的视力，他们很有可能会非常失望……所以我们在巴黎的中心非常谨慎。”两位独立的临床心理学家与参与者见面。他们阐述了每个患者对可能的最佳结果的理解，并且只有在参与者可能存在心理风险时才向研究人员报告。
初步研究结果
第一例患者在大约7个月时，随着ChrimsonR-tdTomato刺激稳定，开始报告视力变化。在巴黎视觉研究所(Sahel博士是该研究所的创始人和主任)的Streetlab进行了三种视觉测试，使用了不同的条件:双眼睁开时没有投射光线的护目镜，眼睛睁开时没有护目镜(单眼)，眼睛睁开时用护目镜刺激。
在第一个感知、定位和触摸白色桌子上更大的笔记本或更小的订书盒的测试中，参与者在前两种情况下无法发现物体或完成任务。但在那只接受治疗的眼睛中，有92%的时间他找到了笔记本。成功率取决于对象的大小(P <.001)。当物体以3个不同的水平呈现时，他完成3个任务的能力是相似的(P =.29)。
第二个测试包括感知，计数，并指向2或3个直径6厘米，高6厘米的杯子。与第一个测试相似，在前两个条件中，参与者不能检测到tumblers。但是，在接受过刺激治疗的眼部情况下，他在63%的试验中感知并正确数出了物体，在58%的试验中找到了它们。在这里，在不同的对比度水平上，结果也是相似的(P =.20)。
注射和培训
患者可以在手术室接受载体注射。除了玻璃体内注射有感染风险外，还必须特别注意丢弃与之接触的遗传物质和仪器。
基于这个原因和全面的注射后训练，研究人员认为治疗需要进行——不一定是在研究中心——而是一些有临床、外科和康复团队的专门中心。萨赫勒博士说:“因此，这种类型的治疗不太可能由每个地方的每个眼科医生进行，”
两部分疗法的复杂性需要一批专家。两个整合的专家是职业治疗师，以及一个低视力专家:验光师或矫正师。
有效性
在该研究的第三次视力测试中，患者戴着带有无源电极的脑电图 (EEG) 帽来测量皮层活动，同时他区分是否tumbler的存在与缺失。在前2种情况下，未戴护目镜时，他只能在5.8%的时间内正确识别出tumbler的存在，但当护目镜刺激治疗眼时，他的成功率提高到41% (P <.001)。对脑电图活动的频谱分析显示，有物体和无物体之间的最大区别是在“单眼刺激对侧枕叶皮层上方”，特别是在14赫兹时。
根据这项研究，由于前两次视力测试是在第三次测试前5个月进行的，因此视力增加显示了稳定性。脑电图作为恢复视觉功能的神经生理学证据。在实验室之外，患者还用眼镜识别人行道上白色条纹的数量，以及日常用品的位置，如家具、盘子和杯子，以及走廊上的门。
在注射前和注射后25周和52周的OCT图像中，双侧低反射囊肿样腔隙很明显，是典型的RP。眼科医生应该在扫描中寻找什么?Drs。罗斯卡和萨赫勒解释说，这样做的目的是为了检查稳定。该参与者表现为间歇性囊肿。“但它们真的很小，很稳定;萨赫勒博士补充道。“所以，治疗对这一点没有影响。”
研究期间视网膜解剖结构稳定。此外，在注射载体后，没有出现眼内炎症，随访期间也没有发生不良事件。
开发技术
研究人员正在探索将照相机和投影仪安装在眼镜上而不是护目镜上的可能性。萨赫勒博士解释说，它不太可能是办公室里购买的标准类型的眼镜。眼镜制造商可以生产类似的医疗设备，但并不实用，因为光遗传疗法是注射和不断发展的设备培训的结合。
Roska 博士认为，公司可能难以解决该系统的多种编程方式，一两家制造商为每个人提供设备可能就足够了。
他补充说，大多数人不喜欢在他们的大脑中植入电子植入物，这种类型的系统提供了选择。“所以，你有巨大的计算能力，”他说。“你可以以任何你想要的方式改变它——投射到视网膜上的图像——但你不必在眼睛内做。”
科学之美
Sahel 博士强调，像这样的项目可以从一个预计不会产生新疗法的基本发现开始——心胸开阔至关重要。他补充说，突破也可以“从科学之美开始，有时是友谊，就像我们与 Botond 博士所做的那样，共同努力推动这个项目从一个‘疯狂的想法’取得初步成就。”
此外，重要的是将一个大型团队聚集在一起，例如从基因治疗和生物治疗开发到医疗设备设计和康复，再到认知和计算神经科学的志愿者和专业人士。
Roska 博士解释说：“我要强调的是，这是 15 或 16 年的持续合作，并且一直知道这可能不一定成功。“因此，目前还不清楚这是否会奏效。但这真的是由 José 乐观地认为患者需要它、技术（进步）和对视网膜的理解驱动的。”
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