2020 08 26
应用基因技术公司(AGTC)表示，在更新开发计划以反映FDA的反馈意见后，该公司将于2021年第一季度启动针对其计划的II / III期临床试验，该试验针对X连锁性视网膜色素变性（XLRP）的基因疗法候选药物，该疾病由RPGR基因突变引起。
FDA通知AGTC将其主要终点更改为至少5个基因位点的视觉敏感度变化达到7分贝或更高，称修订后的终点具有临床意义-与其他XLRP基因疗法开发商分析数据的方式一致。 AGTC先前报道视觉灵敏度是整个治疗区域的平均值，该标准已应用于正在进行的基因治疗候选药物的I / II期试验（NCT03316560）。
AGTC首席执行官Sue Washer告诉GEN，尽管试验开始时间比AGTC早前估计的到2020年底的启动计划推迟了几个月，但变更不会影响开发计划。
“在总体规划中，我们只需要调整统计数据，以解决FDA要求的修订终点。但我们认为延迟是微不足道的。”
Washer补充说，到目前为止，在I / II期试验中评估过的患者无需进行新的检测。 AGTC认为已经接受评估的多名患者将符合FDA修订的标准；在9月份的10-K年度监管文件中披露之前，该公司不会透露具体数据。
“我们已经完成了所有的工作。这只是分析完全相同的数据集的一种不同的方式。”“目前还没有对这些患者进行新的检测。没有新的数据收集。这只是你处理数字的方式。”
Washer指出，视觉敏感性从未在FDA批准的产品中正式使用过：“这只是真正应用FDA指导的终点（理论上是可批准的终点）的演变，但从未使用过。
“随着FDA越来越多的具有视觉敏感性的数据，正如人们在临床试验中提出的那样，我只是认为这是理解的自然发展，并且他们认为在分析中具有临床意义，他们对此感到满意，” Washer补充说。
AGTC修改后的II / III期试验设计还有望在对照组之外包括两个双盲组，以视觉敏感度为主要终点，并在几个补充终点中包括移动性测试。
扩大I / II期试验
AGTC表示，在启动II / III期试验的同时，它还将扩大I / II期试验，计划在两个双盲组剂量中向约20名患者给药，以收集更多的功能数据，包括进行移动性测试。作为补充终点。这将使非随机，开放标签，剂量递增研究试验的患者人数几乎增加一倍，该试验估计有30名患者。
上个月，AGTC和宾夕法尼亚大学的研究人员在《人类基因疗法》上发表了临床前数据，显示了转基因hRPGRco的验证，该结果正在公司正在进行的XLRP患者的1/2期临床试验中进行评估。这项研究在XLRP犬模型中评估了hRPGRco和另一种XLRP转基因hRPGRstb的安全性和有效性，研究表明hRPGRco在所有评估剂量水平下均具有更强的表达。在AGTC专有的rAAV2tYF载体中进行视网膜下给药后，每种XLRP转基因都纠正了视锥细胞视锥蛋白的错误定位，但hRPGRco表现出更广泛的治疗指标。
AGTC于1月发布了I / II期试验的25名患者中的17名患者的六个月阳性数据。根据AGTC的数据，在接受基因治疗候选药物视网膜中心治疗六个月后，患者的视觉功能得到了持续改善，增强了该公司于2019年9月发布的六个月阳性中期疗效的积极结果。
预计将在第四季度开始额外的剂量。
AGTC是针对XLRP的基因疗法的三个开发者之一。上个月，MeiraGTx发布了正在进行的AAV-RPGR I / II MGT009临床试验（NCT03252847）的I / II六个月数据，AAV-RPGR是它与Janssen Pharmaceuticals共同开发的XLRP候选药物。
MeiraGTx的数据显示，在通过两种视野检查方法（静态视野检查和微视野检查）和三种分析指标（平均视网膜敏感度）进行评估之后，三名低剂量AAV-RPGR治疗的患者和四名中等剂量治疗的患者的视网膜敏感性有了显着改善。
但是在最高剂量下，三位患者中有两位出现了炎症反应，根据MeiraGTx的说法，这可能与这些患者中AAV-RPGR的活性降低有关，并且可以通过延长类固醇有效地治疗
BMO Capital Markets的生物技术分析师Matthew Luchini在给投资者的一份报告中指出，“AGTC没有出现高剂量炎症，尽管剂量范围相对相似。”“我们相信AGTC在没有继发性炎症反应的情况下能够增加剂量，这可能给公司在开发中带来更大的灵活性。”
Biosta公司的NightstaRx也正在开发XLRP基因疗法。 Biogen在2019年6月完成的一笔交易中以约8亿美元的价格收购了Nightstar Therapeutics，从而收购了NSR-RPGR（已更名为BIIB112）。BIIB112正在进行II / III期临床试验（NCT03116113），估计有63名受试者参加，并且预计主要完成日期为2021年3月。
Cantor Fitzgerald的股票研究分析师Kristen Kluska在一份投资者报告中表示：“尽管这三家晚期基因治疗公司都显示出了积极的信号，但AGTC尚未发现继发性炎症的证据。 “根据到目前为止公开的信息，我们仍然相信AGTC可能是XLRP的最好的产品。”
视力数据
Joseph Pantginis博士，股权研究常务董事兼H.C.高级医疗保健分析师Wainwright＆Co.在其投资者注意书中观察到，尽管报告了视觉敏感度出现了积极变化，但MeiraGTX并未提供有关视敏度的数据，并且使用NSR-RPGR也未观察到视敏度的改善，而1月份的AGTC报告称，一个月的数据显示，所有接受AGTC基因治疗候选药物（有时称为AGTC-501）视网膜中心治疗的9例患者的视力稳定或改善，其中78％的患者视力提高了5个字母或更多。
“ AGTC的观察是史无前例的，可能归因于携带RPGR基因的载体的有效传递，定位和表达。如果确认AGTC的数据，我们相信这一结果将使AGTC-501远离竞争的步伐，” Pantginis写道。
Washer说，今年秋天，AGTC将报告其原始剂量组的长期数据，以及前两个剂量组的六个月数据。 I / II期试验将参与者分为基因治疗剂量不同的六组，第七组接受前六组确定的最大耐受剂量。
FDA为AGTC提供了有关注册试验设计和执行以及将来代替传统的面对面会议的法规提交的全面书面反馈，这可能是由于COVID-19施加的限制。
沃舍尔说，AGTC正在按计划进行生产，临床现场准备和其他活动，以尽快开展后期研究。
“我们认为，如果考虑到诸如视觉敏感性改善，BCVA和安全性等重要因素，我们就有可能获得同类最佳产品，这可能为当今无治疗选择的XLRP患者提供有意义的益处，” Washer说。
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