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IPS技术治疗黄斑变性临床试验

2019 01 17

AMD的病因是众所周知的,将干细胞转化为视网膜细胞的方法非常有效,《因为眼睛具有所谓的‘免疫特权’,也就是说免疫细胞不会攻击侵入眼睛的外来细胞,比如实验室里通过干细胞制产生的视网膜细胞。尽管如此,在动物实验证明前景可观后的十年以及胚胎干细胞产生的视网膜细胞安全植入9个病人进行临床试验后将近八年的时间里,没有一个研究机构(或流氓诊所)之外的人接受干细胞治疗黄斑变性。》

这种情况可能很快就会改变。《加利福尼亚的研究人员希望推出一个第二期的使用干细胞治疗视网膜黄斑变性的临床试验,与此同时,》美国国立卫生研究院的团队也不甘落后,《他们计划首次在人体实验中使用诱导多能干细胞,这种干细胞于12年前被发现并获得了2012年诺贝尔奖。这些细胞(简称ipsc)是通过将普通的成年细胞从生物学上退化到胚胎干细胞状态来获得,因此这种细胞不涉及任何伦理问题。》

美国国立卫生研究院国家眼科研究所的Kapil Bharti说:“这将是iPSCs在世界范围内针对任何疾病适应症进行的首次此类研究。”“当iPSCs在2007年被发现的时候,有很多宣传说我们可以很容易地将其转化为治疗方法。但是,“关于如何安全地制造可移植细胞,还有许多问题没有答案,这些问题直到现在才得到解答。”巴蒂说:“我希望这能重新点燃这个领域。”

随着病例的稳步上升,新的黄斑变性治疗方法的研究开始起步
他和NEI的同事周三在《科学-转化医学》杂志上发表文章说,他们使用了人类IPS产生的视网膜细胞治疗大鼠和猪的一种黄斑变性,结果很有前途,他们希望在未来几周内开始招募黄斑变性患者的临床试验。

《他们对两种干细胞进行对比,在他们的试验中,南加州大学的科学家从人类胚胎干细胞开始(研究院使用IPSC细胞)。》

南加州大学凯克医学院(Keck School of Medicine)的马克说:总的来说,细胞替代疗法是治疗AMD的一个很有前途的方法。所以这两种干细胞都应该被探索。

晚期“干性”年龄相关性黄斑变性是50岁以上人群失明的主要原因,在美国约有1100万人受其影响。目前尚无有效的治疗方法。它是由视网膜色素上皮细胞死亡引起的,这些细胞在眼睛中形成营养和富氧层,使视杆细胞和视锥细胞得以存活。当RPE细胞因年龄、高血压、吸烟或其他原因死亡时,这些光感受器也会死亡,导致失明。
在NEI的研究中,Bharti领导的科学家们从3名AMD患者的血液中分离出CD34+造血细胞,并将其转化为iPSCs。《他们添加了生长因子和其他生物化学物质来干预细胞的分化方向》:尽管多能细胞可以成为人体中的任何一种细胞,但特定的生物化学物质组合只能产生一种。Bharti和他的团队创造了视网膜色素上皮细胞,这种细胞会在黄斑变性早期死亡。每一批细胞大约需要11周时间来培养。

在STM论文中,Bharti描述了在大鼠和猪模型中测试该方法。将人iPSC衍生的RPE贴片植入动物的视网膜中10周后,成像研究证实实验室制造的细胞已整合到动物视网膜内。

研究人员报告移植的细胞运作正常。免疫染色证实,iPSC衍生的RPE表达基因RPE65,表明实验室制造的细胞已达到维持光感受器健康所必需的关键成熟阶段。 RPE65对于光感受器内的视色素再生是必需的,并且是视觉的必要成分。

进一步的测试表明,移植的RPE细胞通过吞噬作用修剪光感受器,这是另一种有助于保持光感受器健康的RPE功能。此外,由RPE贴片拯救的光感受器记录的电反应是正常的;而用对照空支架治疗的光感受器已经死亡。

Bharti说,这个想法是,替换死去和垂死的RPE细胞“用来阻止光感受器死亡,阻止疾病恶化”。Bharti和两名共同作者是一项利用iPSCs生成视网膜细胞的专利申请的发明者。挽救RPE细胞不能使光感受器起死回生,也不能恢复失去的视力。但他和他的团队已经在开发一种结合光感受器和RPE贴片的AMD疗法。这实际上可以治愈AMD的失明。

尽管2011年一项著名的研究已将胚胎干细胞产生的视网膜细胞注射入9名AMD患者眼内,Bharti的做法却有所不同,他在一个可生物降解的支架上用单层膜培养细胞。在患有黄斑变性的大鼠和猪的视网膜色素上皮细胞和光感受器之间小心地滑动,支架融化,细胞(大鼠约2500个,猪约10万个)在视网膜内的整合程度好于注射液滴的细胞。然而,他们并没有测试这些动物的视力。

“我认为这篇论文提供了非常有价值的见解,”东京制药公司Astellas Pharma US再生医学主管罗伯特·兰扎(Robert Lanza)博士说。“我完全同意有必要在临床使用前(像NEI团队所做的那样)对RPE细胞进行稳健的制造和功能评估。”

然而,兰扎并没有采用补丁的方式销售。“我不相信他们的论点,即使用支架优于使用细胞悬浮液,”他说。“临床上,支架的移植是非常具有挑战性的,而且与许多潜在的问题有关,这就是为什么一些研究小组放弃了这种方法。”兰扎指出,NEI团队在注射更多RPE细胞时得到的结果与贴片的结果相当,这“表明这可能是一种更具微创性的治疗方法”。

不过,其他研究人员也在走补丁路线。去年,伦敦和加利福尼亚的一个研究小组报告说,两名AMD患者接受了视网膜色素上皮细胞单层贴片(来自人类胚胎细胞,而非成年细胞转化的干细胞)后,没有出现严重的副作用。几周后,一名患者可以在标准的视力表上看到另外21个字母,另一名患者可以看到另外29个字母。

在南加州大学,Humayun和他的同事们将rpe覆盖的支架移植到4名AMD患者身上,没有任何关于安全性的危险信号,并且暗示它可能改善视力。Humayun说,南加州大学的研究小组计划今年启动一项二期临床试验。
诱导多能干细胞产生的细胞令人担忧的一点是,一些iPSCs可能不会在生化浴中成为特化细胞。多能干细胞可生长为肿瘤样畸胎瘤。但是NEI小组提取了96%的干细胞分化成RPE细胞,没有发现这样的问题。
科学家在2017年警告说,他们也没有在诱导的多能干细胞中发现致癌突变。

剩下的一个担忧是,患者原有的黄斑变性的潜在原因可能也会导致移植细胞的死亡。Bharti说,由于疾病第一次出现是在老年时期,所以在60或70岁时进行细胞治疗很有可能会持续一生。他说,如果临床试验取得了有希望的结果,NEI将寻找一个商业合作伙伴来推进治疗。



https://www.statnews.com/2019/01 ... cular-degeneration/
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