研究员兼企业家LukVandenberghe认为，通过改进携带基因的病毒载体，他可以更有效地将基因导入细胞。
Luk走到办公室的架子上拿起了两个拳头大小的东西:一个是更加复杂的魔方，与普通的6面体魔方不同，这个魔方有20个面；另一个是3D打印的灰白色硬塑料球，球上面分布有凸起和凹坑以及重复的三角形类金字塔形状，总共有20个。
这两种病毒都是腺相关病毒(AAV)的模型，AAV是临床医生最喜欢的将基因传递给细胞的载体。Vandenberghe是波士顿马萨诸塞州Grousbeck基因治疗中心的一名生物工程师，他正试图找出所有这些微小结构对病毒行为的影响。他的目的是操纵它们，以提高载体传递基因的能力，而本质上，不会破坏魔方上的颜色图案-或者在这种情况下，就是二十面体。
范登伯格于2007年在比利时鲁汶天主教大学获得了AAV的结构博士学位，后来成为马萨诸塞州剑桥哈佛大学的副教授。通过计算建模和DNA合成，他一直试图解决使用天然AAV进行基因治疗所产生的问题，并创建了三家公司将他的技术推向市场。其中之一是使用一种不寻常的非营利方法来解决开发用于极罕见疾病的基因治疗的经济学问题。
自然发生的AAV已被基因疗法大量使用。它们在不引起疾病的情况下感染人类细胞，病毒的不同变异针对不同的细胞类型，因此选择合适的病毒对于将替换基因送到需要它们的细胞是必不可少的。Vandenberghe和他的同事到目前为止已经发现了超过140种病毒的自然变异。
但是科学家们希望对AAV进行微调，以提高其特异性和穿透组织的效率。在过去20年中，AAV研究的目标是使用低剂量且不影响目标组织的治疗。
研究人员还试图解决另一个问题。由于病毒在野外传播，许多人接触到了病毒并产生了免疫力。这使得依赖AAV的治疗对许多患者来说是遥不可及的。Vandenberghe说，对免疫人数的估计相差很大，从20%到90%不等。其中一些变异是由于地理原因；例如，病毒在非洲比在美国更普遍。
生物工程师认为，他们可以通过改变病毒的衣壳蛋白来改变AAV的功能。例如，衣壳差异是一种自然发生的AAV以高达另一种效率100倍于肝细胞为靶点的原因。范登伯格说：“不幸的是，我们仍然不知道是什么让一种病毒进入肝脏的效果比另一种好100倍。”科学家们也不完全理解病毒的一个部分的变化会如何影响另一部分的结构，就像在魔方上移动一个红色方块可能会使另一个脸变绿一样。范登伯格说：“我们要做的就是解决魔方的困境。”“这在一个立方体上是微不足道的，在一个二十面体上也是微不足道的。”
学习历史
为了了解更多关于结构如何影响功能的知识，Vandenberghe和他的团队决定重建AAV的进化史。2015年，他和他的同事将从人类和非人类灵长类组织中分离出来的75个aAV变异体的蛋白质序列输入进化计算机模拟，并重建了现代aavs的9个可能祖先的序列。其中最古老的命名为Anc 80。范登伯格并不是说这是前几代病毒的实际形式，但这不是重点，他说。“我们不太在意。我们真正想做的是在这个结构性问题上找到突破口。“
在这些序列的基础上，研究人员合成了祖先的病毒并检查了它们的特性-Anc 80被证明是特别有趣的。当注射到老鼠体内时，病毒能够穿透内耳的所有毛细胞和外耳的大部分毛细胞，这是以前病毒没有做到的。2017年，Vandenberghe和他的同事用Anc 80在小鼠身上治疗了一种叫做Usher综合征的遗传病，它会导致耳聋和视力损害。Vandenberghe和他的同事们对这种载体的潜力感到兴奋，他们在波士顿创建了一家名为Akouos的公司，以开发治疗听力损失的方法。今年8月，该公司在第一轮投资中获得了5000万美元的投资.
Vandenberghe的团队还与马萨诸塞州沃特敦的Selecta生物科学公司合作，后者希望开发使用Anc 80的基因疗法。巴黎的VIVET治疗公司正在为开发用于治疗遗传性肝病的载体发放许可证。瑞士巴塞尔的Lonza公司正在为制造这种病毒的技术颁发许可证，这样它就可以为制药商制造出这种病毒载体。早在2011年Anc 80工作之前，Vandenberghe还在巴黎联合创建了GenSight生物制剂公司，以开发治疗罕见遗传性视网膜疾病的方法；该公司目前有两种药物正在进行临床试验。
创造更好的载体是扩大基因治疗的关键，哈佛大学分子工程师乔治·丘奇实验室的系统生物学家埃里克·凯尔西奇说。凯尔西奇正在采取一种数据驱动的方法来进行衣壳工程。他从AAV的蛋白质序列中选择了一个氨基酸，并系统地将其与其他存在的19个氨基酸中的每一个进行切换，以观察其变化。然后，他转移到序列中的下一个氨基酸，并重复这个过程。他说：“通过这种方法，我们知道对每一个可能的个人变化都有什么影响。”利用机器学习，他预测单氨基酸变化组合后会发生什么，然后合成有前途的序列，并在小鼠或非人类灵长类动物身上测试AAV。
凯尔西奇和丘奇在马萨诸塞州的剑桥成立了一家名为Dyno治疗学的公司，以这种方式创造载体。凯尔西奇预测，即使是像大脑这样已经可以被AAV瞄准的组织，更有效的病毒也会导致更好的治疗。然而，更大的成就将是能够瞄准目前难以治疗的器官，如肺和肾。他说：“随着我们进一步改善，它将提供新的治疗方法，这在今天是不可能的。”
不同的商业模式
这些研究人员创建的公司遵循了大多数生物技术初创企业采用的盈利性标准模式。但范登伯格对奥迪利亚治疗公司采取了不同的做法，奥迪利亚治疗公司是他在2月份创立的一家非营利性公司。奥迪利亚的目标是为范登伯格所称的“极其罕见”的致盲基因治疗，他将其定义为影响美国3000人或更少的人的致盲基因。该公司由马萨诸塞州眼耳基金会和位于佐治亚州亚特兰大的Usher 2020基金会提供资金支持，该基金会致力于治疗由Usher综合症引起的视力丧失。该慈善机构的创始人之一斯科特·多夫曼(ScottDorfman)有两个孩子患有Usher综合症，他是Odylia的首席执行官。
到目前为止，只有一种可用于治疗失明的基因疗法。2017年底美国食品和药物管理局(FDA)批准了用于治疗因视网膜退化引起的眼病。RPE 65基因，通常在眼睛后部的一层细胞中产生一种蛋白质。作为概念的证明，该治疗表明基因治疗可用于治疗眼病。但200多个基因的突变与遗传性眼病有关，Vandenberghe说，制药业对于开发个别疗法来纠正许多其他基因的兴趣不大。
开发一种药物并通过临床试验需要花费数百万美元，如果一种疾病是罕见的，公司寻求治疗可能没有经济意义。这是基因治疗中的一个特殊问题，在基因治疗中，人们通常用单一剂量而不是终生药物治疗来治愈。Vandenberghe说，眼病所需的剂量很小，因为视网膜是一个相对较小的器官，而且有些视网膜疾病是如此罕见，以至于一批药物就有可能治疗美国所有患者。
更广泛的关注
该研究所位于马里兰州贝塞斯达的罕见疾病研究室的项目主任P.J.Brooks说，如何开发针对罕见疾病的基因疗法是美国国立卫生研究院非常关心的问题。“当人们围绕罕见疾病的治疗来讨论商业模式时，基本的假设是有一种商业模式，”他说。“但对于其中一些病人人数很少的疾病来说，可能没有这样的疾病。”布鲁克斯说，奥迪利亚是他听说过的第一家尝试这种非盈利方式的公司。Vandenberghe说，这样做的目的是通过共享资源以及科学和商业专业知识，在一系列相似的药物的研发过程中找到规模经济。他指出，如果同一组人开发药物，设计临床试验和生产材料，就应该减少重复劳动。Vandenberghe还希望，在创造了两三种成功的治疗方法之后，该公司将能够提供数据，使FDA相信这些药物之间有足够的相似之处，使它们能够使用一种药物的经验来帮助建立另一种药物的安全性和有效性。Odylia也有可能在这种模式下开发出一种药物，一家营利性公司将决定购买它并完成这项工作，为Odylia提供资金，同时降低该制药公司的成本和风险。
Vandenberghe说，如果Odylia真的将一种药物推向市场，它很可能会以成本出售。这可能仍然是昂贵的，但可能比通常的开发方式要少。如果一位候选药物通过了第一和第二阶段的临床试验，FDA也有可能允许在没有最终临床试验的情况下，在同情使用的基础上提供该药物，或者大多数患者可以作为不限成员名额的试验的一部分接受治疗。
如果该模式成功，它可以扩展到其他罕见的单基因疾病，并可能为更常见的疾病开发基因疗法提供见解。范登伯格说：“也许这是工业可以承认这确实是不具竞争力的领域之一。”他说，理想的情况是，这将建立一个愉快的局面。“我们可以围绕这些共同目标中的一些，将它们应用于极罕见的疾病，然后将这些经验教训带到更商业化的世界。”
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