2018 10 12
视网膜细胞遗传密码的“校对”错误是引起剪接因子突变疾病的遗传性眼病——视网膜色素变性的原因。
今天在Nature Communications上发表的对疾病过程的这种新理解正在导致由剪接因子缺陷引起的RP基因疗法的发展。
这项工作由纽卡斯尔大学的Majlinda Lako教授领导，研究了一种常见形式的遗传性失明，视网膜色素变性，是由剪接因子的遗传缺陷引起的。
剪接因子是所有细胞中都存在的基因校对或“剪接”机制的重要蛋白质组成部分。我们DNA的某些部分，即内含子，在蛋白质构建过程中被细胞移除或剪接出来，因此只有最终可理解的遗传密码还存在。这是因为内含子实际上并没有为制造蛋白质提供任何有意义的指令。剪接的变化会对包括视网膜细胞在内的细胞的形成或功能造成非常不同的后果。
科学家们利用来自利兹大学视网膜色素变性患者捐赠的皮肤样本的干细胞，创造了一个“实验室中的视网膜”。
该细胞模型使团队能够将视网膜细胞与体内其他细胞进行比较。这些细胞通常很难获得，因为它们以前必须通过死亡后的人捐赠视网膜。
利用该模型，研究人员发现，剪接因子的缺陷导致编辑机构自身零件的校对存在缺陷。这种反直觉的影响导致了对遗传密码破坏性误解的“恶性循环”。视网膜色素上皮细胞(RPE)是一种特殊类型的视网膜细胞，其形成和功能受到的影响最为严重。这些细胞对于支持和滋养光感受器(视杆细胞和视锥细胞)至关重要，因此当它们出错时，视网膜的光处理功能就会丧失，导致失明。
该研究首次表明，剪接因子的遗传缺陷如何引起视网膜基因校正的变异，导致视网膜细胞功能缺陷及其在视网膜色素变性中的最终退化。
Lako教授的团队接着表明，CRISPR-Cas9基因编辑可用于纠正特定剪接因子中的遗传缺陷。这也纠正了RPE和棒和锥细胞在其实验室模型中的功能，表明了未来治疗的潜在途径。
Lako教授说：“这项研究为我们提供了更深入和更广泛的见解，了解了剪接因子如何引起色素性视网膜炎，使我们研究的下一步 - 为未来的治疗设计基因疗法。”
来自利兹大学的共同作者Colin A. Johnson教授说“20多年来，我们对这些独特形式的遗传性失明背后的遗传学感到困惑。我们的研究是第一个真正了解这些病症如何发展的研究，我现在非常希望这将导致五年内新疗法的临床试验。“
RP战斗失明首席执行官Tina Houlihan说：”我们很高兴我们的支持使该小组能够在Nature Communications上公布这些重要发现。我们期待通过我们新授予的资助看到这项工作的发展，这将使Lako教授和团队能够进一步了解这类RP的机制以及我们社区需要的治疗进展。“
来自伦敦大学学院，RP抗击失明的科学顾问Mike Cheetham教授评论说：“为什么普遍存在且高度保守的”剪接因子“的遗传变化导致RP成为一个难题。这项令人兴奋的工作是了解拼接因子的这些变化如何导致RP的重要一步，并且只有通过使用受影响个体制成的干细胞并将其转化为“实验室的视网膜”才能实现。关于为什么剪接因子对于视网膜功能是如此必要以及我们如何在具有这种类型的RP的个体中修复或治疗这一点仍有很多需要了解，但是这项工作将集中研究正确的模型和未来的方向。 “
这项研究由四个团队领导，与全球38位研究人员合作：Majlinda Lako教授（纽卡斯尔大学），Colin A. Johnson教授（利兹大学），Sushma Nagaraja-Grellscheid博士（达勒姆大学）和德国哥廷根马克斯普朗克研究所的Reinhard Luehrmann教授和Sina Mozaffari-Jovin博士。
具有剪接因子缺陷的RP影响英国约23,000人，全球高达250万人。
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