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哈佛拆解RP视锥细胞死亡之谜 译者：曾建平
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在哈佛医学院进行的研究，提供了崭新的角度：为什么视网膜色素变性(RP)病人的健康细胞会衰亡？这个长期以来的不解之谜，将可能透过对视锥细胞如何在视网膜接受营养的更深入了解，而得以解开。
一项完整的系列研究显示，在视锥感光细胞里的一种与胰岛素相关连的路径紊乱，导致这些细胞的不定时衰亡。这项发现的重大意义，是有可能针对这条路径，设计出治疗策略，令全球估计约150万患有视网膜色素变性而失去视力的病人受益。
RP主要是由视干细胞的基因突变引起的病变，广泛的观察发现，随着视干细胞衰亡而来的，是不约而同的视锥细胞坏死。然而，在过去几十年，研究人员一直思考原因何在？
几乎所有案例均显示，视锥细胞基本完好，正是视锥细胞的缺损，而非视干细胞的缺失，才导致RP病人的视力受到破坏。视锥细胞负责精细视力及色觉，其退化无可避免地造成生活质素的重大改变。没有视锥细胞的日子，使阅读、观赏电影以至驾驶汽车等消闲活动不复存在。
深入探究视锥细胞衰亡的秘密，曾经也是同等的不解之谜，因为对调方向的状况，不适用于相同规律。换句话说，当病变看来是由于与视锥细胞相关的基因突变造成，随着视锥细胞衰亡的，却非大范围的视干细胞死亡。被这种观察所触动，美国马萨诸塞州哈佛医学院的哥罗迪奥?彭祖博士(Dr. Claudio Punzo)、卡尔?科恩纳克博士(Dr. Carl Kornacker)及康斯坦斯?塞普科博士(Dr. Constance Zepko)进行了一系列实验，以探讨这个明显的谜如何被解开。他们的研究结果，发表于近期的《自然神经科学》杂志(Nature Neuroscience)。
视网膜色素变性是一种破坏性的视网膜退化性疾病，在总人口中每3,500人就有1人受到它的折磨。这种疾病在遗传上和临床上均是遗传异质性的。到最近已查明有逾40个基因与视网膜色素变性相关。其发病可以在婴儿、青少年以至成年出现，在同一个家族中的同一遗传缺陷，有时可以引致不同速率的感光细胞坏死。这种遗传异质性，为设计治疗策略带来重大的复杂性。
在临床看来，有相当比例的患者，在他们青少年晚期和成年早期出现病征，包括夜盲和周边视力缺损，接着而来的，是持续的视干细胞受损，以及暗适应能力减降。到了最后，视锥细胞也出现类似的缺损。大部份案例的终局，是差不多完全甚至彻底失去视力。
现代生活和科技，提供了适应阴暗光线的条件，视干细胞的缺损，可能不构成重大的破坏。然而，跟随视干细胞衰亡而至的视锥细胞坏死，却是这种病变的真正冲击。由塞普科博士领导的哈佛医学院研究小组，希望了解是什么引致视锥细胞衰亡，以及透过找出成因，探索可能的治疗介入方案，从以延长视锥感光细胞的寿命。
研究小组在全球多个实验室利用四种RP大鼠样本进行实验。每一个实验都有显示，与视干细胞相关连的基因突变，引致视干感光细胞坏死。每个老鼠实验样本都往往在视干细胞死亡后，开始出现视锥细胞坏死，而且从视网膜的中央逐渐扩展到周边。虽然不同的老鼠样本的坏死进程有所差异，大量的共同特征，表明它们存在共同的基本机理，显示其细胞死亡的遗传成因。
为了找出这个共同机理，研究小组决定分析全球人口的视干细胞和视锥细胞的基因表达。他们利用尖端的基因晶片技术，研究人员可以取得人们在不同时段的视干细胞和视锥细胞的snapshot(快照)，并取得超过二百个基因在不同坏死阶段时的环状图像。经过数据处理和分析，一条与细胞新陈代谢有关的胰岛素(insulin-mTOR)讯号路径，突出地显现。
胰岛素讯号路径被认为是一条与控制部份细胞新陈代谢机能以及身份状况有关的至关重要的路径。一篇讨论衰亡中的视干细胞和视锥细胞的全球基因表达的文章提到，这条路径可能与细胞死亡相关连。在正常情况下，mTOR蛋白质与几种细胞蛋白质互动，以促进高能量处理器，例如蛋白质转译。然而，在承受压力的状况下，例如营养减弱，mTOR却出现相反的效果。塞普科博士和他的同事们观察到，活跃的mTOR在四种RP动物样本的视网膜里渐进式地减少，与视干细胞和视锥细胞坏死同步出现。这些显然是巧合，科学家需要在完全消化所有数据之后，才能对这个机理有更清楚的理解。
对mTOR活动的种种观察表明，在视锥细胞退化的过程中，发生可能是由葡萄糖含量下降引起的营养失衡。另一篇支持这种说法的文章称，一种名为HIF-1的转译因子，及其目标GLUT-1葡萄糖运送器，在所有实验动物的视锥感光细胞中，均处于良好管控之下，这正是人们期望试图克服细胞营养减弱的情景。
现在几方面的证据均指向同一个构思，退化中的视网膜里的视锥细胞枯萎，是由低水平的葡萄糖摄取和mTOR活动能力降低所致。
当资料完备后，下一个显然的步骤，是再补充缺失的部份，并观察随而出现的变化。研究人员对其中一种RP动物样本注入四星期胰岛素后，视锥细胞的存活得以改善，显示促进葡萄糖的摄取，可以延缓视锥细胞坏死。把这所有的观察综合起来，提供了一个全新的机理，诠释视网膜色素变性的视锥细胞如何坏死。
解开健康视锥细胞坏死之谜，还同时解释了视锥细胞的病变机理不会引起视干细胞坏死的原因所在。考虑到视网膜色素上皮层细胞(RPE)把养份和氧气从脉络膜传输到视网膜的功能，以及人类(和大鼠)视网膜里视干细胞和视锥细胞的数量，哈佛医学院有关视锥细胞因缺乏营养而致枯萎的模式，是完全合理的。人类的感光细胞有约95%是视干细胞，而大约有二成至三成的外围感光细胞与色素上皮层细胞相连。简单的计算表明，约有一至二个色素上皮层细胞外围是与视锥细胞的外围接触，随着细胞退化，细胞核外层组织受到破坏，结果是色素上皮层细胞与视锥细胞的接触减少。塞普科博士和她的团队提出，随着色素上皮层细胞与视锥细胞的接触下降到低于需要适当养份流动的门槛，视锥细胞便因营养供应减少而枯萎。换句话说，细胞密度可能代表一道至关重要的门槛；而且所有四种RP动物样本在细胞核外层组织里还有单一层的视干细胞时，视锥细胞都出现坏死，这样的情况可能并非巧合。
哈佛医学院提出的视锥细胞坏死机理，还清晰地解释了「对调方向状况」，即由视锥细胞退化引致的视锥细胞缺损，不会造成视干细胞坏死。而且，简单观察视锥细胞的数量只占人类感光细胞总数不到5%，即使大部份视锥细胞坏死，细胞密度依然由于视干细胞的存在而得以保持。在实质意义上，永远不会由于视锥细胞造成的退化而低于「至关重要的门槛」，视干细胞也永远不会因而陷入相对的枯萎阶段。
RP动物样本简单地服用胰岛素，便能令它们的视锥细胞存活，可能不会被建议作为治疗人类RP的策略。不过，倘若塞普科博士和她的团队提出的RP视锥细胞坏死机理被证明是言之成理的话，便将出现大量医学介入的治疗目标和机会。即使RP具有临床和遗传的异质性，其最后阶段的共同性，将提供具吸引力的庞大治疗市场，并且在失去视干细胞后，仍能透过治疗，令精细视力和色觉得以恢复 |
