美研究人员发现维甲酸相关孤核受体激动剂
近日斯克里普斯研究所的科学家们发现了在人类新陈代谢及免疫功能中发挥关键作用的一对蛋白质的新型合成激活剂。这一发现为糖尿病和骨质疏松等多种疾病提供了更有效的治疗途径。研究论文发表在《ACS Chemical Biology》杂志上。
“新化合物可在体内发挥作用，并选择性识别特异的受体，”斯克里普斯研究所分子治疗系教授Tom Burris说：“这两种特性可使其成为具有巨大潜力的治疗药物。”
“新化合物是第一个具有激活维甲酸相关孤核受体（ROR）效应的人工合成配体。核受体是一种可调节细胞内激素活性的蛋白分子。研究证实核受体与多种癌症的发展相关，也是多种疾病例如2型糖尿病、动脉硬化及代谢性综合征的药物开发靶点，”Burris说：“虽然目前我们还不知道这种新型合成配体完全的治疗效应，然而其应用潜力是毋庸置疑的。”
“研究证实RORα丧失可抑制模型动物体重增加。此外，研究还证实RORα是正常骨骼发育所必需的，缺少这种受体的模型动物会发生骨质疏松。而RORγ参与了与某些自身免疫性疾病有关的细胞发育，”Burris说：“开发的ROR激活剂可用于治疗某些ROR相关的疾病。”
2009年Burris和斯克里斯普研究所翻译研究所主管、分子治疗系主任Patrick R. Griffin一起发现了这对核受体的高亲和合成反激活剂。这种反激活剂可与相同的位点结合诱导与受体激活剂相反的效应。
在新研究中研究人员发现了一种复合物，并将其命名为T1317。进而研究人员以T1317作为分子支架合成了一系列化合物，并分析了这些化合物对于RORα and RORγ的效应。研究人员发现其中一个化合物SR1078具有非常显著的效应。
“SR1078显示了独特的药理特征表明它具有较高的潜力作为一种化学标记检测ROR受体功能。 此外，我们还意外地发现SR1078具有ROR激活剂的效应，”Burris说：“当我们用SR1078处理细胞时发现RORα和RORγ转录水平显著升高，从而促进生成了更多的RORα和RORγ受体蛋白。”
Burris说：“新化合物的开发具有重要的意义，它必将推动多种疾病包括糖尿病、骨质疏松、代谢性综合症等的治疗，具有广阔的应用潜力。”
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