2025年12月24日
美国抗盲基金会每季度召开一次的电话会议，旨在向致盲疾病群体提供最新信息。最近的一次会议于2025年12月12日举行。我们选取了哈佛大学麻省眼耳医院视网膜专家和临床科学家Rachel Huckfeldt博士介绍新兴疗法治疗遗传性视网膜疾病。以下是谈话内容
今天我只有15分钟的时间和大家交流，要逐一介绍所有试验是不现实的，但我希望和大家谈谈目前正在实验的各种疗法，并重点介绍一些我特别关注的领域。
我先声明几点。我只会分享公开信息。我相信你们当中有些人可能比我更了解某些试验，这很好。另外，鉴于目前正在进行的试验活动众多，我肯定会无意中遗漏一些信息，敬请谅解。所以，仅供参考。
我想给大家简单介绍一下。我接下来的大部分时间将用来讨论遗传性视网膜疾病（IRD）的新兴疗法，但最后我们会再谈到干性年龄相关性黄斑变性（AMD）。在讨论IRD疗法时，我希望我们能将其分为两大类。第一类是旨在靶向视杆细胞和视锥细胞的疗法，目的是改善它们的功能、健康状况和存活率。我们可以讨论这方面的基因疗法和神经保护疗法。
第二大类是针对遗传性视网膜疾病不同阶段的疗法，这类疗法更有意义的是思考如何在不依赖剩余感光细胞的情况下恢复和改善视力。因此，我会将光遗传学、干细胞疗法以及视网膜芯片或植入物等方法归入第二类。
我们先从基因疗法说起。基因疗法是我们这个领域真正取得突破性进展的关键所在。它的前提是，如果我们能够准确了解视网膜疾病的基因病因，那么我们就能在基因层面上治疗这种疾病。大家刚才在电话会议中已经听到了 Luxturna（或称 voretigene），这实际上是第一个证明这种方法不仅可行，而且具有变革性意义的概念验证。因此，就像 Luxturna 一样，我们这个领域一直在沿用一些相同的策略。
我们今天要讨论的许多疗法都使用腺相关病毒（AAV）作为载体，将遗传信息输送到视网膜。我将要介绍的大部分基因疗法都是通过手术进行的，即将少量基因治疗药物植入视网膜下。首先，我想谈谈杰森（Jason）个人提到的一点：一方面，Luxturna取得了显著的成功；但同样重要的是，近年来我们有三个不同的项目表明，Luxturna的成功并非个例。杰森提到了Opus公司的LCA5项目。我想补充的是，Atsena公司的LCA1或GUCY2D项目、MeiraGTx项目以及现在的礼来公司LCA4或AIPL1项目也属于这一范畴。
这些都是基因替代疗法，或者也可以称之为基因增强疗法，用于治疗各种类型的先天性黑蒙。像Luxturna这样的疗法，我们经常听到患者治疗前后的故事，每次听到都让我激动不已，因为这正是我们所期待的改变。因此，除了这三个项目和试验对参与者的重要性之外，它们也持续地证明了这种方法是行之有效的。
令人兴奋的是，我们看到这种视网膜下基因增强或基因替代疗法正被应用于更广泛的遗传性视网膜疾病领域。其中之一当然就是视网膜色素变性（RP）。我想在座的各位应该都知道，一种特定的X连锁RP一直是多家公司研发基因增强疗法的重点。这个特定的基因叫做RPGR，但我将简称这种疾病为XLRP。
再次强调，从概念而非事实的角度来看，这三家长期致力于此领域的公司都展现出了基因疗法在改善视网膜色素变性（RP）患者视力方面的潜力，这一点至关重要。我想花点时间谈谈这一点，因为在2020年之前这些试验启动时，我抱持着谨慎的预期。如果能够减缓病情进展，甚至阻止病情恶化，那就很好了，如果能有所改善，那就更是锦上添花了。因此，看到这三个不同的项目都在X连锁RP的治疗中展现出某种程度的疗效提升，对于塑造人们对治疗可能性的预期意义重大。
最近，强生公司完成了一项针对X连锁视网膜色素变性的三期临床试验。尽管该公司去年春天宣布该试验未能达到主要终点，但在次要终点指标方面取得了许多积极成果。例如，一年后，一半的受试者在特定条件下能够看清视力表上小两行的字。这意义重大。这种改善只有在疗法出现后才能实现。
现在，Beacon Therapeutics公司正在针对同一种疾病——X连锁视网膜色素变性（X-linked RP）——开展一项新的三期临床试验。因此，我们希望他们能够成功，并希望在未来几年内，我们能够以某种方式获得FDA批准的X连锁视网膜色素变性（X-linked RP）疗法。
我想重点介绍另一项正在进行或即将开展的基因增强疗法三期临床试验，该疗法针对的是X连锁视网膜劈裂症。这种疾病与X连锁视网膜色素变性类似，也是一种男性患者多于女性患者的疾病。该项目由Atsena公司资助。
我想强调的是，虽然他们和其他许多试验一样都使用了腺相关病毒载体（AAV），但这种AAV载体（也就是药物递送载体）经过特殊设计。它可以被递送到视网膜下方，距离我们预期作用的部位稍远一些。考虑到递送风险并力求使递送过程尽可能安全，该项目早期阶段观察到的疗效迹象意义重大，也再次预示着未来可能取得的成果。
在思考基因增强疗法时，我还想强调一点：基因虽然是罕见病因，但并不意味着它不被研究，也不意味着它不具有基因治疗的潜力。接下来，我将列举一些正在进行首次人体基因治疗试验的新适应症，包括巴德-比德尔综合征基因（BBS10）、导致特定类型黄斑病变的BEST1基因、即将进入临床试验的用于治疗莱伯氏先天性黑蒙的RDH12基因，以及导致比埃蒂晶状体营养不良的基因。再次强调，这些适应症虽然罕见，但这并不意味着没有希望或治疗的可能。
到目前为止，我提到的所有基因都能够装入我们用来运送基因的“运输车”——腺相关病毒。一方面，这种病毒确实非常擅长完成它的任务。另一方面，它有一个根本性的缺陷，那就是你可以把它想象成一辆皮卡，而不是一辆18轮大卡车，也就是说，它能装载的遗传物质数量有限。事实证明，许多导致遗传性视网膜疾病的最常见基因都相当大，它们太大了，我们无法简单地将整个基因放入腺相关病毒中。因此，过去几年中另一个取得真正进展的领域是如何处理大基因。我将首先重点介绍Stargardt基因（ABCA4），然后是Usher 1B基因。
过去一两年里，最令我兴奋的是看到多种针对Stargardt病的首创人体基因疗法进入临床试验阶段。这些试验之所以能够进行，再次得益于解决大基因和有限容量病毒载体难题的新技术。目前，有三家公司——SpliceBio、AAVantgarde 和 BeyondGene——正以不同的方式应对这一挑战，他们将 ABCA4 基因一分为二，并对其基因疗法进行改造，最终目标是无论采用何种机制，都能获得一个完整的蛋白质，其理论假设是该完整蛋白质能够减缓Stargardt病的进展速度。
另一家公司 Ascidian 则采取了略有不同的方法。他们采用的是一种我称之为 RNA 替换的技术，即在 RNA 层面上，用正确拼写的替代基因半段替换基因的前半段及其中的任何拼写错误。所以，技术细节或许并不重要，但令人惊叹的是，所有这些新方法不仅不断涌现，而且在过去几年里迅速进入临床试验阶段。
我说过我也会提到 Usher 1B 的 myosin7A 基因。我想 AAVantgarde 这家公司之前已经被多次提及了。和一些在 Stargardt 领域开展研究的公司一样，包括 AAVantgarde，他们正在将一些处理大基因的方法应用于伴随 myosin7A 变异的 RP 疾病。再次强调，很高兴看到针对大基因带来的技术挑战的解决方案。
还有其他方法可以解决大基因问题。我想强调的是，这些替代方法目前也在积极进行临床试验。在这次电话会议中，大家已经听到了关于Théa及其公司Sepul的介绍。Sepul正在测试的核酸药物与基因增强疗法略有不同。Sepul的疗法并非使用病毒将遗传物质永久导入细胞，而是引入一种药物，干扰DNA转化为RNA、RNA转化为蛋白质的过程，最终目标是使蛋白质发挥功能，帮助恢复视力或延缓病情进展。很高兴看到Sepul的两种药物仍在进行临床试验。我还想再次提及，在不同的基因疗法递送方式中，PYC Therapeutics公司正在测试一种RNA疗法。该疗法采用了一种创新方法：他们并非替换基因（在本例中是PRPF31基因），而是利用RNA疗法来提高PRPF31的表达水平，从而产生更多的PRPF31。
我知道我有点跑题了，但总的来说，我对目前应用于临床试验的新技术和分子策略的数量之多印象深刻，这让我非常乐观。当然，挑战依然存在。例如，我们知道，对于视网膜色素变性（RP），导致RP的基因远多于目前已有疗法和临床试验的基因。也可能在座的各位正在听我讲话，心里想着：“可是我的医生还没找到导致我RP的基因呢。” 这两个问题都强调了，坚持逐个基因地开发疗法是目光短浅的，不足以确保我们最终能为所有人提供治疗。如果我们从更广泛的医学角度来看，我们希望有多种方法可以治疗同一个问题。例如，如果你患有高血压，一种药物无法完全控制血压，你的医生就会加用另一种药物。我们也希望遗传性视网膜疾病也能如此。
因此，从概念上讲，我认为所有非基因特异性药物都属于神经保护剂的范畴。我的意思是，任何作用于基因变异和基因缺陷下游，试图弥补这些基因缺陷的药物。神经保护药物可以是口服的，可以是基因疗法，其中一种是基于干细胞的疗法，它们可以是针对特定基因的，也可以是与基因无关的。
我想先谈谈口服药物和非基因疗法，其中有两种疗法我特别关注。一种是N-乙酰半胱氨酸，另一种是N-乙酰半胱氨酸酰胺。N-乙酰半胱氨酸目前正在约翰·霍普金斯大学进行一项非常引人注目的临床试验，该试验纳入了近500名患者，旨在观察这种分子是否能减缓视网膜色素变性（RP）的进展速度。这是一项雄心勃勃、组织严密的试验，我们将在未来几年看到更多相关数据。
N-乙酰半胱氨酸酰胺是一种类似的分子，也是一种药片，它有可能用于视网膜色素变性（RP）的治疗并且与基因无关，也就是说，无论患者患RP的原因是什么，它都可能改善视网膜的健康状况。最近在澳大利亚进行的一项小型试验中，它取得了一些令人鼓舞的结果。我认为这方面有很多值得关注的地方。
神经保护策略可以针对特定基因。我之所以这么说，是因为我之前提到过针对Stargardt病的Belite试验。事实上，目前至少有三种Stargardt病的口服药物正在进行试验，它们能够有效地干扰Stargardt病患者体内某些异常的通路。Belite的试验进展顺利，进展良好。大家也听说了他们计划向FDA申请药物批准。我认为Alkeus也即将达到这个阶段。在未来一年到一年半的时间里，我非常期待看到这方面的进展。
我想重点介绍另一种基因特异性口服疗法，它由一家在该领域相对较新的公司 Octant 开发。Octant 即将启动一项针对视紫红质相关视网膜色素变性 (RP) 的口服药物的临床试验。正如许多人可能知道的那样，RHO 是显性 RP 中最常见的类型之一，尤其是在北美，但在全球范围内也是如此。看到针对这种特定适应症的口服疗法正在进行试验，令人振奋。
当我们考虑不区分基因的神经保护疗法时，其中一些可能通过基因手段发挥作用。目前有两家公司正在测试通过手术导入的基因疗法，以探究这些疗法是否能减缓病变速度或改善视网膜健康。
其中一项研究正在由法国公司 SparingVision 进行测试。他们正在测试一种名为视杆细胞衍生视锥细胞活力因子的基因和蛋白质，目的是探究如果将这种基因移植到视网膜色素变性患者的视网膜上，是否能够保护视锥细胞及其健康？
一家名为Ocugen的公司正在测试一种基因疗法，该疗法也被假设（并且有一些数据支持这一假设）能够改善视网膜健康。具体来说，该疗法通过调整视网膜视杆细胞和视锥细胞中一些重要的通路，来治疗视网膜色素变性（RP）。令人兴奋的是，我们看到该领域正从非常狭隘的基因特异性关注点转向思考哪些疗法可能具有广泛的适用性。
我只想提一下，因为我想你们很多人都知道，jCyte公司也在利用干细胞进行神经保护研究。我也想了解的是，注射到玻璃体腔中的干细胞会释放哪些神经保护因子，这些因子可能对视网膜健康有益？据我了解，他们正在进行临床试验。
意识到自己讲得太长了（这种情况总是发生），我想在结束之前转换一下话题，谈谈视力恢复技术，以及遗传性视网膜疾病中感光细胞数量减少到一定程度的情况。在这种情况下，我们需要考虑其他方法来恢复视力，而不一定非要依赖感光细胞。我将简要介绍三种不同的治疗方法。
第一种方法是光遗传学。光遗传学提出的问题是：我们能否通过使视网膜中原本对光不敏感的层对光敏感来恢复视力？需要提醒的是，视网膜是由多层结构组成的。只有最外层，即视杆细胞和视锥细胞，对光敏感。视网膜其他层的功能是将视杆细胞和视锥细胞产生的电信号传递到大脑。那么，如果我们再次将特殊的蛋白质或基因植入视网膜的其他层中，使它们对光敏感，从而启动后续的电活动过程，结果会如何呢？
有多家公司正在从事这方面的研究。几年前我们看到了第一个概念验证，之后我们看到所使用的基因和蛋白质种类发生了真正的演变，也了解到这种疗法是否需要特殊的配套眼镜。我认为未来一两年内，这个领域将会非常活跃。
我经常被问到，为什么我们不能进行眼球移植？这确实是个好问题。我们有角膜移植。我认为眼球移植指日可待，但就目前而言，我的想法是，为什么要解决所有问题呢？我们只需解决真正需要解决的问题即可。所以我们不需要眼球移植，我们需要的是感光细胞移植。
这个研究领域已经活跃了很长时间。我认为目前正迎来一些新的发展阶段，BlueRock 和住友制药这两家公司都在积极筹备……BlueRock 已经开展了临床试验，正在推进视网膜下干细胞移植治疗视网膜色素变性的临床试验。
最后，视网膜芯片或植入物的概念并非新概念。许多人可能还记得Second Sight Argus植入物。之后，这方面一直比较沉寂。就此而言，大约一两个月前，我在《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）——顶级医学期刊——上看到一篇新论文，让我倍感鼓舞。该论文描述了用于治疗因年龄相关性黄斑变性（AMD）导致视力下降的视网膜下植入物。一方面，虽然并非视网膜色素变性（RP）或遗传性视网膜疾病，但对我来说，这凸显了科技将带来我们现在甚至无法想象的改善和疗法，而且其中一些疗法将广泛适用于各种视网膜疾病。
我说过最后要讲的是年龄相关性黄斑变性（AMD），我会尽量简短地讲完。与两年前相比，如果你居住在美国，并且患有晚期AMD，导致视网膜变薄（称为地图样萎缩），那么你的视网膜医生现在有潜在的治疗方案。我们有两种获得FDA批准的治疗方法，通过注射到眼后部来帮助改善这种视网膜变薄的情况。令人兴奋的是，还有许多其他疗法正在处于不同的临床试验阶段，旨在帮助治疗干性AMD。其中一些疗法针对免疫系统，另一些则针对氧化应激。目前有无数种策略正在被引入，当然，干细胞疗法也是其中之一。因此，我认为未来几年，该领域出现改变治疗格局的疗法的潜力巨大。好了，我要结束了。很抱歉讲得比预期的要长一些。我想这反映了我对目前正在进行的研究的热情和乐观。
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