2025年5月28日
目前，近99%的视网膜色素变性(RP)患者尚无获批的治疗方案。Ocugen旨在通过开发一种新型修饰基因疗法来改变这一现状，这种疗法不仅可以保留视力，甚至有可能恢复视力。
与专注于基因编辑或基因替换的传统基因疗法不同，Ocugen 的修饰基因疗法引入了一个全新的概念。修饰基因疗法并非仅仅针对缺陷基因，而是上调健康基因网络，以抵消突变，恢复细胞稳态，并为视网膜细胞的功能和生存创造一个支持性环境。
在本次问答中，Ocugen 首席医疗官 Huma Qamar 博士 讨论了两项试验——针对 RP 的 3 期OCU400 liMeliGhT 临床试验和针对 Stargardt 病的 2/3 期OCU410ST临床试验——以及他们如何管理其方案设计、PI 选择和患者招募。
临床负责人：您如何向患者或潜在参与者传达研究药物的潜力？
Huma Qamar 博士说：完善这一概念耗时数年，尤其要考虑到患者的需求。如今，患者信息丰富；许多人比任何人都更了解自己的临床状况。然而，一旦确诊，他们常常面临下一步该做什么的不确定性。
对于 OCU400 liMeliGhT 三期临床试验，我们采用了一种更广泛的、不考虑基因突变的方案。这意味着无论患者是因何基因突变导致其 RP，他们都有资格接受治疗。为了支持这种不考虑基因突变的机制，该研究包含两个组：一组针对携带RHO基因突变的患者（75 名），另一组针对携带任何 RP 相关突变的患者（75 名）。每组中，50 名患者接受研究药物治疗，另 25 名患者作为对照组。一年后，我们计划为对照组也提供治疗。
这也是一种二合一随机化设计——符合条件的患者可以双眼接受治疗。如果不符合条件，则先对病情较重的眼睛进行治疗。我们的核心目标是保留患者尚存的视力。理想情况下，我们希望不仅能保留视力，还能看到视力的真正改善或恢复。
患者经常会问：“这能阻止病情进展吗？”我们的答案是：是的——这种治疗方法有可能做到这一点。
在我们OCU400（RP）和OCU410ST（Stargardt病）项目的患者反馈中，我们听到了不少鼓舞人心的故事。一些患者不仅病情稳定，周边视力和夜间导航能力也得到了改善。例如，曾经在昏暗光线下只能走两步的患者，现在却能自信地走六步。还有一些患者在六个月内视力表上增加了两行或十个字母，这在以前被认为是不可能实现的。这就是我们所说的具有临床意义的改善——它不仅仅是一个数字；而是生活质量的显著提升。
OCU410ST 如何适应 Stargardt病 目前的治疗状况？
目前尚无针对Stargardt病的获批产品。OCU410ST具有独特的四向作用机制。其他疗法仅针对补体系统，并未针对该疾病病理生理学的其他途径，即炎症（基因治疗的标志）、氧化应激和脂质代谢。我们的临床前数据显示，该药物对所有四种途径均具有显著疗效。
Stargardt病的特征是ABCA4基因存在超过1,200个突变。OCU410ST已获得FDA孤儿药资格认定，可用于治疗所有ABCA4相关视网膜病变。我们近期已获得FDA批准其2/3期关键验证性试验设计，这将使临床开发时间提前两到三年。
我们计划于2027年提交生物制品许可申请（BLA），如果成功，我们将成为首家利用自适应设计实现这一里程碑的公司。我们的中期分析将纳入24名受试者（16名治疗组，8名对照组），关键性研究的总体入组目标是51名受试者（34名治疗组，17名对照组）。
请讲讲自适应试验的设计。你是如何确定这是最佳方案的？
OCU401ST 2/3期临床试验的设计不仅有助于提高成本和其他宝贵资源的利用效率，更重要的是，我们相信它将产生具有临床意义和统计学意义的数据。我们在1期研究中建立了安全性和耐受性概况，该研究遵循标准的3+3剂量递增设计。该设计包括低、中、高剂量组，使我们能够确定最大耐受剂量。值得注意的是，目前尚未出现与该研究产品直接相关的严重不良事件和炎症病例。
确定最大耐受剂量后，我们进入了 2/3 期试验，治疗组 34 名患者将接受 OCU410ST 治疗，17 名患者作为对照组。此阶段仅使用一个剂量水平。该试验纳入成人和儿童患者（最小 5 岁），并涵盖早期至晚期 Stargardt 病患者。与 OCU400 试验设计一致，在 OCU410ST 试验中，病情较重的眼睛将首先接受给药。
自适应试验设计加快了审批速度，因为我们纳入了预先设定的中期分析，这有助于指导调整样本量等修改，并提供了识别疗效和/或安全性早期信号的灵活性。在1期临床试验中确认最大耐受剂量后，我们便可采用单一有效剂量无缝过渡到2/3期临床试验，从而避免了单独进行剂量探索的2期临床试验，从而节省了时间和资源。
在眼科试验中，将一只眼睛作为治疗眼另一只眼睛作为对照眼，是典型的吗？
对照组并非指安慰剂或假手术。在我们的试验中，一只眼睛接受治疗，另一只眼睛作为对照。这种方法利用了疾病的自然进程，因为在这些情况下没有观察到对侧效应。为了进行分析，我们将研究人群中所有接受治疗的眼睛与所有未接受治疗的眼睛进行比较。
然而，需要注意的是，在试验期间，未治疗的眼睛病情可能会继续进展。对于Stargardt病 (OCU410ST)，我们最初只对一只眼睛进行给药。研究结束时（大约一年）数据锁定后，我们将根据另一只眼睛的健康状况和结构完整性，评估其是否适合给药，并等待确认其是否适合。这种交叉给药的方法使我们能够确保安全性，并随着时间的推移保持双眼的功能。
您是如何选择研究人员的？他们对管理这种研究药物需要有何种程度的熟悉程度？
在基因治疗试验中，视网膜外科医生决定着研究的成败。你可能拥有一个优秀的产品，但项目的成功取决于手术团队的技术和精准度。在美国，玻璃体视网膜外科医生数量有限，接受过基因治疗手术专门培训的就更少了——这完全是另一回事。
在我们针对视网膜色素变性（RP）的1/2期OCU400试验中，我们与一些顶级机构合作。这些外科医生不仅在复杂的视网膜手术方面拥有丰富的经验，而且深谙基因治疗的奥秘。他们富有创新精神，但同时在患者的安全性和耐受性方面也极其谨慎。
这并不容易，但我们现在拥有一批顶尖的关键意见领袖和技艺精湛的玻璃体视网膜外科医生来支持这个项目。我们拥有一套严格的持续教育和培训流程。新外科医生的入职培训是通过一个结构化的计划进行的，通常由曾经领导过之前试验的资深外科医生指导。这是一种严谨的作法，因为在基因治疗中，每个细节都至关重要。
了解疾病的异质性，如何选择对科学和患者有意义的试验终点？
让我们来谈谈RP和我们目前处于三期临床的OCU400项目。FDA不仅关注该疾病的病理生理学，也关注治疗结果对患者的意义。主要终点是功能性，这一直是与FDA讨论的重点。我们的活动能力测试在大于两勒克斯的光照水平下达到了阈值，这对于确定疗效至关重要。次要终点也是功能性的，例如低亮度视力，即患者在昏暗的光照条件下阅读视力表。FDA最终关心的是现实世界的改善：如果患者能够利用视觉阅读、驾驶或导航，那才是最重要的。
对于Stargardt病和OCU410ST项目，功能终点被认为是次要的。这些患者患有中央视力丧失，并伴有黄斑退化、斑点和地图样萎缩。患者会出现视物模糊和朦胧感，并且视力丧失的风险很高。由于目前尚无Stargardt病的获批治疗方法，且该病被归类为罕见病，监管机构对此保持一定的灵活性。在这种情况下，萎缩性病变的大小可以作为主要终点，功能指标则为次要终点。无论如何，有两点仍然至关重要：数据必须具有临床意义和统计学意义。
最后，批准后将如何监控这种一次性治疗？
如果我们在2027年获得OCU401ST的批准，我们将对这些患者进行额外四年的安全性随访。这是监管机构对基因疗法的普遍期望，也是药物警戒活动的一部分。在收集了四年的安全性数据并满足这些药物警戒要求后，欧洲无需进行额外的临床试验。如果我们在美国提供足够的支持证据，欧洲很可能也会同时获得批准。
关于专家：
Huma Qamar博士是 Ocugen 的首席医疗官。Ocugen 是致盲性眼病基因治疗领域的领先生物技术领导者。她负责监督临床开发和医疗运营，包括 Ocugen 新型修饰基因治疗平台的中后期临床试验，该平台有望治疗多种视网膜疾病。Qamar 博士拥有丰富的临床研究经验，曾在耶鲁大学、哈佛大学和宾夕法尼亚大学等机构工作。
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