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人工视网膜进展
三零四医院眼科 周朝晖
各种视网膜变性，包括年龄相关性黄斑变性是一组严重的致盲眼病。
近年来，国内外学者对其做了深入研究，但目前尚无有效治疗方法。
发达国家大约50%的失明是由视网膜病变引起，其中大部分为RP和ARMD。全世界共有约150万RP患者。在65岁以上的老年人中，有近25%患有RMD。 因此，研究该组眼病的发病机理，寻找有效的治疗方法，是眼科界亟待解决的问题。
目前，对于视网膜变性最令人兴奋奋和极富前景的三种治疗方式为:移植;基因治疗;人工视网膜（微芯片）。
由于器械的进步,在眼科领域,眼球内的观察和治疗已到无所不能的地步。美国、德国、澳大利亚、印度等国正在临床上尝试将胎儿的视网膜色素上皮、光感受器细胞及全层视网膜移植至视网膜下治疗视网膜变性的方法。也有通过培养取自对人眼无排斥反应的自身虹膜色素上皮细胞,并将其移植至视网膜下的方法。虽然上述视网膜移植实验正取得相当程度的进展,但在诸方面还有很大困难:
移植技术;移植细胞的生物学功能;移植的视网膜色素上皮(RPE)细胞附着及重新贴附到玻璃膜上;如何解决免疫排斥反应;移植视网膜在与中枢神经结合等。
基因技术的导入也正在研究之中。但这些方法均因其局限性而未能在临床上取得提高视力的效果。
人工视网膜的研究也正在进行人工视网膜应用于视网膜色素变性等因视细胞变性无法识别光线状态时。用电子装置将光变换成电信号,将电信号送至视网膜双极细胞或视网膜神经节细胞,使之兴奋, 传导冲动到大脑，使脑识别光线进而识别图像。绝大多数视网膜病变的患者仍然保留有部分正常的视网膜结构和功能，即使是晚期R P 患者仍然保留一定数量的正常神经节细胞、内核层细胞及双极细胞等。从而使视网膜电刺激产生视觉信号成为可能。
目前，有许多种用电子装置激发视网膜神经节细胞来产生视觉的
方法。人工视网膜大致可分为视网膜下电极和视网膜前电极两种。
视网膜下电极法在视网膜下插入微光电二极管来起光感受器的作用。每个微光电二极管2020微米大小，由3500—7600个微光电二极管阵列构成直径2—3毫米的硅芯片。
视网膜下电极植入方法1、 经玻璃体切割的途径：在视网膜下注入生理盐水以产生一个局部神经上皮与色素上皮之间的分离，然后做一个小的视网膜切开，植入微芯片于视网膜下。
2、 经巩膜途径：平行角膜缘在睫状体扁平部后方预定植入的部位先做一个巩膜瓣，做0.5-1.0毫米小切口,穿过巩膜和脉络膜,微芯片装入定制的植入工具中，通过植入工具将将微芯片植入视网膜下腔。大部分植入物被放在眼的上方象限，切口用10-0缝线缝合。
微光电二极管可对光产生反应并产生电流脉冲，刺激双极细胞神经节细胞和其他神经细胞网络结构，然后经视神经传入大脑从而感知图象。
视网膜上电极的优点：植入操作较容易；易于长期固定；
构造简单不需外在的图象感受及处理系统；电极直接刺激保留有信号处理和传导功能的视网膜内层神经细胞轴突网络，感知的视觉图象较为准确；眼球运动仍可用于定位。
视网膜上电极缺点：需保存充分的视网膜内层；需要透明的曲光间质；
Zrenner等观察鼠眼植入硅芯片后4个月，视网膜外核层，神经节细胞及神经纤维变薄，但视网膜内层结构保持完整。它不需要电池，但是它们产生的电流太微弱，需要一个将它们相联系到眼外的电缆或者借助近红外光源的高能量增加光的刺激。
目前正在通过视网膜电流图（ERG、多焦ERG,视觉诱发电位（VEP）验证其在家兔、鼠、猪等动物上的有效性。视网膜前电极法在视网膜表面固定多电极阵列芯片，眼外装置提供能量，信息及调节进入眼内的刺激参数。
视网膜前电极植入方法
眼外装置固定在眼镜框架上，眼内装置固定在人工晶体上，通过视网膜玻璃体手术将硅制头端电极刺激器用电化学纤维胶或视网膜钉固定于视网膜表面来直接刺激邻近的神经节细胞轴突及胞体，将外界信息经视神经传入大脑，产生光的感觉。
视网膜前电极法优点：是直接刺激神经节细胞；不需残留的内层视网膜神经连接网络和感光细胞；不需要透明的曲光间质；眼外装置可调节眼内电信号的刺激参数强弱；电活动时产生的热量可通过玻璃体散发，从而减少热对视网膜的损伤
视网膜前电极法缺点：植入和固定方法较难；因为视网膜很脆弱以至
这种联系不稳定，在波士顿，另一个组织介绍了一种可膨胀的人工视网膜，它可解决此领域的难题。当无膨胀时，此装置可通过小切口放入眼内，然后膨胀覆盖视网膜表面。
视网膜前电极法缺点：此时必须存在残存神经节细胞及神经节细胞纤维；可能引起玻璃体视网膜增殖；另外电极芯片对神经节细胞刺激的准确定位较为困难，缺乏选择性；需要复杂的眼外图象感受及处理系统装置。现在正在用家兔及犬做实验。
Majji和Walter等研究发现，植入视网膜前芯片后2个月及6个月，电生理未见异常，局部视网膜组织学检查未见异常，仅见局部色素细胞增殖。视神经电极最近一个布鲁塞尔的科学家试着把电极放到眼外的视神经，通过外置设备采集和处理信息，在通过视神经外套圈上的电极刺激视神经而产生光觉。视神经更稳定但操作难度大。枕叶电极
最有效的方法是在脑枕叶皮质放电极, 直接刺激皮质,可以获得光的感觉,但需要做神经外科手术，更复杂也不可预测。Normann等于2001年报道, 用100根极细的电极刺激皮质。但由于神经元在持续的电极刺激下很快失去兴奋，而且皮质神经元刺激编码更难译解, 这使枕叶皮质刺激器难以获得有效的图像。人工视网膜在临床上的应用2001年，作为FDA认可的安全和可行性研究的一部分，芝加哥3个患进行视网膜色素变性的病人接受2mm直径的人工硅视网膜移植。此手术花了2-3个小时。观察4个多月，患者并未因此芯片发生眼内并发症。一家大公司生产出相当规模的用许多微solar细胞做成的硒微芯片，它们被放入3个盲人的视网膜上。Humayun等于1996年和1999年共对15例视网膜色素变性和老年性黄斑变性及不明原因而失明的人眼进行了视网膜前微光电二极管阵列植入术，结果发现14例患者术后能分辨不同的形状，4例能描述出光点的空间位置及光点的大小，形态及颜色。Chow 等对6例视网膜色素变性的患者进行了视网膜前微光电二极管阵列植入术，术后观察6-8个月无明显组织反应，并且均有不同程度的视力提高。
华裔周业钧领导的小组 2000年对6名视网膜色素病变而失明的病人进行了他协助发明的人工硅片视网膜下腔移植术。术后追踪21个月，6名病人 的视力都有显著改善，甚至能辨认眼前人的容貌。而且都没有出现排斥或感染迹象。周业钧设在伊利诺州的光学仿生学公司正发展这种人工视网膜。对人工视网膜微芯片的看法是 尽管目前看来微芯片治疗含有许多问题待解决，但它有着广阔的前景。
它的作用超过了视网膜色素上皮（RPE）移植或基因治疗，因为它有在光感受器功能丢失后存储光感受器的功能。这个研究有使人追随的吸引力，现在国外由许多不同的实验室分头承担。在这个领域里有众多的问题亟待解决：
1 .是否一个人因光感受器的缺失而变盲但仍然保持视神经与大脑的联系.
2 .决定放置微芯片的理想位置：
在受体水平放于视网膜深部;在神经节水平放于视网膜表面;
在远离视网膜的视神经处或在远离视网膜的大脑处。
所有的方法正在试验当中。另一个难题是如何保持电子芯片不被盐水溶液破坏。到目前为止有21个月在浸润到盐溶液的芯片中未发现明显损害。然而，在活体条件下芯片的二氧化硅钝化层在6-12个月内被溶解，随后，内层硅被腐蚀了,在波士顿的在Keck神经修复术研究中心的科学家发明了硅酮塑胶可能解决问题.目前为止微芯片修复术的最大障碍是与视觉神经的长期联系，它们和宿主视网膜神经的联系，这也是光感受器移植面临的同样的问题。实验策略应制定出在其它的任一种方法奏效之前，建立芯片与活光感受器细胞及其它神经
细胞的沟通。以上尚都处于实验阶段。
目前存在问题，归纳如下：
电极的固定方法、植入芯片的能量供应、芯片结构的改进、刺激参数的大小和安全阈值及刺激的调节、
目前存在问题：视网膜是否能够经受长期的电刺激、局部视网膜受刺激是否能够产生对整个图象的感知及其程度、眼内植入是否对周边视力产生影响、人工视网膜植入后是否能产生真正有用的视力、生物相容性、长期稳定性、动物实验效果的判定法、人工视网膜在与中枢神经结合、如何编码电讯号，形成物体形状、方位、运动、颜色等综合的视觉信息、再现复杂视功能等
必须解决的问题。
但此方面研究在最近已取得长足进步，人工视网膜植入后至少可以使盲人得到一个分辨率差而缺乏色彩的视功能。因此, 相信在21世纪,人工视网膜的临床应用将不再仅是梦想。 |
