2025年5月24日
欢迎收听「Eye on the Cure」播客节目，本节目由「美国抗盲基金会（Foundation Fighting Blindness）」出品，致力于提供关于视力、失明性疾病领域的科研进展、新闻动态与专业见解。
欢迎大家收听「Eye on the Cure」播客。我是主持人 Ben Shaberman，来自抗盲基金会，今天我很期待与 Dr. Lenore Kruzenstern 博士的对话。她是 BlueRock Therapeutics 公司临床开发与眼科学的高级副总裁。
令人振奋的是，BlueRock 正在启动一项针对视网膜疾病患者（如视网膜色素变性和锥杆细胞营养不良）的光感受器替代疗法的临床试验。
这项新兴疗法的背景是，它来源于诱导性多能干细胞（iPSC）。我们稍后将与 Lenore 博士深入探讨。
这项疗法背后的基础研究起源于威斯康星大学麦迪逊分校的干细胞研究先驱 Dr. David Gamm 的实验室。值得一提的是，抗盲基金会多年资助了这项工作。
Lenore，欢迎来到我们的节目！
Lenore：谢谢你，Ben。非常荣幸受邀，今天聊得很愉快！
Ben：很高兴你能来！我们非常期待听你介绍光感受器细胞疗法的临床试验。但在这之前，我想让听众们更了解你一些。
Lenore 获得了耶鲁大学的医学博士与博士学位，起初她是妇产科医生。后来，在加入 BlueRock 之前，她在 Nightstar 和 Biogen 公司发挥了关键作用，推进了用于 X 连锁视网膜色素变性和无脉络膜症的基因治疗项目。
她还曾在 Gemini 公司参与了与老年黄斑变性（AMD）相关疗法的临床开发，以及在 Shire 公司参与多种视网膜疾病疗法的前期临床开发工作。
Lenore，我的第一个问题是：你是如何进入遗传性视网膜疾病疗法这个领域的？可以说是从“受孕”转向了“感光”啊。
Lenore（笑）：说得好，Ben，谢谢你。我常跟人说，我的职业路径并不线性。
正如你提到的，我一开始确实是一名妇产科临床医生。但在我自己生孩子之后，说实话，我发现很难平衡“做一个好医生”和“做一个好妈妈”。这是个很艰难的决定，但我意识到，作为母亲，这是我人生中最重要的角色。所以我决定停止执业，在家照顾孩子。
我很幸运，住在波士顿地区，认识一些在生物技术行业的朋友。偶尔有人会联系我，说某家公司在找顾问，问我有没有兴趣。于是我在带孩子的同时，也断断续续为几家生技公司做顾问。
这段经历为我日后职业转型打下了基础。等到我的第二个孩子渐渐长大、即将高中毕业时，我开始在一家小型女性健康公司全职工作。但那家公司最终倒闭了——这是很多生技初创公司常见的命运。
当时我的孩子们也已不在家了，我决定重新全职进入职场。很幸运，我得到了在 Shire 公司的机会，那时他们有个叫“发现医学（Discovery Medicine）”的部门。我所在的是前期研发部，支持多个不同疾病领域的项目。
Shire 所有前期研究都集中在罕见病，因此他们也在开发一些针对 IRD（遗传性视网膜疾病）的项目。我参与了几个项目：X 连锁视网膜劈裂症、Stargardt 病，还有常染色体显性 RP 的项目。RP 项目计划进入临床阶段，于是我转入临床开发部门。
但遗憾的是，该项目最终没有推进。随后，Shire 公司经历了组织调整，我也开始考虑转型。于是我尝试回归妇科领域，去做了一年乳腺癌研究。
但那时 Nightstar 的招聘人员找到了我。说实话，我真的很想念 IRD 领域，也怀念眼科的工作。于是我接了电话，最后决定接受 Nightstar 的职位，负责 RPGR（XLRP）和无脉络膜症的基因疗法项目。
从那以后，我再也没有离开视网膜领域。我热爱这个领域，这里有着众多仍未被满足的患者需求，视网膜本身也非常迷人。我很庆幸能在这里建立起我的职业生涯。
第 2 部分翻译：职位职责与干细胞介绍
Ben：在节目一开始我提到你是 BlueRock 的临床开发高级副总裁，这个职位在一家生物技术公司到底意味着什么呢？
Lenore：是的，我在 BlueRock 实际上担任多个角色。加入公司时，我是眼科项目的项目负责人。这个职位的职责是统筹药物开发过程中所有的环节。
在生技公司里，有很多非常聪明的专业人员，他们各自负责不同领域的工作。比如早期阶段的科学家会做临床前研究，了解药物机制并不断优化；有团队专门进行动物安全性研究；还有负责药物生产、确保质量一致性的团队；此外还需要与 FDA 及其他监管机构沟通，设计和设立临床试验……整个过程牵涉非常广泛。
作为项目负责人，我就像指挥家，必须了解每个环节的运作，确保团队有效协作，解决问题，推动疗法向前发展。
除此之外，如你所说，我也是临床开发负责人，主管所有项目的临床试验设计与医学监督。我还负责公司的生物统计与数据管理部门，也就是我们所说的“数值组”，确保临床数据的收集、分析和管理科学严谨——这对临床试验至关重要。
Ben：听起来真的很庞杂，我也想说，外界有时候会误以为药物研发是“老鼠实验成功就可以直接试验人类”。但其实，从动物模型跨越到人体实验，是一个复杂、昂贵且高风险的过程。你作为“指挥家”协调这么多环节，真的令人钦佩。
那我们来聊聊疗法本身。在介绍细胞疗法前，能否先为我们解释一下什么是诱导性多能干细胞（iPSC）？
Lenore：当然。我们简称它们为 iPSC，是一种具有分化潜能的细胞，能发育成人体中几乎任何类型的细胞，和早期胚胎细胞相似——但它们不是胚胎来源，而是从成年人捐赠者的血液或皮肤细胞中提取，通过遗传与生物工程手段“重编程”回到一个未分化的、近似胚胎的状态。
之后，通过特定的分化培养技术（不同分子添加、培养环境控制等），科学家可以引导这些 iPSC 变成特定功能细胞，比如脑细胞、胰腺细胞，或者像我们今天谈的视网膜感光细胞。
这个过程非常神奇，是许多前沿科学家付出巨大努力探索的成果。
Ben：的确是“魔法”般的技术。而这也回溯到 David Gamm 博士的先驱工作——他十多年前就开始专注于 iPSC 并用于生成功能性视网膜细胞。如今这些细胞终于要首次进入人体实验了。
那么，你能介绍一下这次临床试验使用的细胞类型，以及我们希望它们在患者体内发挥什么作用吗？
Lenore：这次使用的是“光感受器前体细胞”，包括视杆细胞和视锥细胞。
这些细胞将注射进视网膜下腔，我们希望它们能够植入、融合到患者视网膜中，并分化成熟为具有功能的光感受器细胞。
我们定义这一类适应症为“原发性光感受器疾病”。这个术语可能较新，但我们之所以创造它，是为了让那些不管基因型或表型如何、只要光感受器是主要受影响的患者，都有资格接受这种疗法。
因此适应症范围包括：视网膜色素变性（RP）、Usher 综合征，以及视锥细胞或锥杆细胞营养不良。
这些疾病的共同点是光感受器细胞发生变性、坏死，进而导致视力丧失。而这项疗法的目标，是用健康的光感受器细胞替代患者失去的细胞区域，从而恢复一定程度的视力。
第 3 部分翻译：疗法开创性、合作伙伴、临床试验设计
Ben：我可以肯定地说，这将是人类历史上首次尝试真正意义上的光感受器替代疗法——不仅仅是植入新细胞，而是希望它们融合、重建视觉功能。这是该领域的重要里程碑。
Lenore：确实如此，非常令人兴奋。你提到 David Gamm 博士——他是一位杰出的科学家，也是一位杰出的合作者。他令人敬佩的一点在于，他不仅实现了规模化生产光感受器细胞的突破，还证明这些细胞在动物体内可以持久存活并整合。这是一项真正的重大突破，因此我们也非常高兴能将这个研究推进到临床阶段。
Ben：我们也同样激动不已。除了 David 和他的公司 Opsis，还有哪些关键合作方也参与了这个临床试验的推进？
Lenore：这是一个典型的“集体协作的项目”。最初，这项研究在大学实验室中起步——很多突破性疗法都是这样诞生的。但之后要想真正进入临床应用，就必须依赖生物技术公司来进行产业化、监管流程、以及资金支持。
David 创办的 Opsis 公司，其实是为了承接他实验室的研究成果，推动商业合作。Opsis 是 FCDI（Fujifilm Cellular Dynamics） 的子公司，而 FCDI 是富士胶片（Fujifilm）旗下的细胞治疗专业机构，擅长大规模细胞制造，具有深厚的工艺与质量控制经验。
我们 BlueRock 是 Bayer（拜耳）投资创立的中小型生技公司，同样属于大型集团的子公司。有了这些大公司的支持，小公司才能更稳定地持续推进项目，避免因为资金问题而中断。
目前我们 BlueRock 已经完全获得该项目的许可权（大约在去年一月公布），成为该临床试验的“申办方”。我们和 FCDI 保持着紧密合作，也正在与其推进其他项目。
Ben：那么，临床试验已经接近“给病人注入细胞”的阶段了。你能介绍一下试验的具体设计，比如剂量、方案等？
Lenore：当然。这是一项首次人体试验（first-in-human），属于 I/IIa 期。试验名称叫做 Clarion（拉丁语意为“发光、照亮”）。
第一部分是 剂量递增、剂量探索阶段。顾名思义，这一阶段首要目标是安全性。我经常跟团队说，“安全性是我们要关注的前一百件事”。
我们将探索四个剂量水平，前期节奏会非常缓慢，确保在给更多患者用药前评估清楚安全性。
采用的是经典的 “3+3 设计”：每个剂量梯队先招收三名患者。如果观察到剂量限制性毒性（DLT），就再扩展三名患者进一步验证是否安全。如果没有观察到不良反应，将交由我们外部的 独立数据监测委员会（IDMC） 评估，并决定是否可以进入下一剂量。
对于第二、第三、第四剂量梯队，第一个受试者都会有为期四周的单独观察期，确认安全后再招收接下来的两位。
一旦这四个剂量完成，我们会评估结果，如果证实该疗法具有安全性和生物学活性，我们将进入第二部分：剂量扩展阶段。
在这一阶段，我们将从前面选择两个剂量组，每组招收最多 15 名参与者，仍以安全性为首要考量，但此时我们会更关注是否能看到“临床效果”。
我们会采用多种功能性评估指标，例如：
视力（Visual acuity）：即标准视力表测试；
视网膜光敏感性（Retinal sensitivity）：感知不同亮度光点的能力；
功能性视力（Functional vision）：例如使用迷宫，在不同光线条件下导航的能力；
影像学评估：得益于眼科领域强大的成像技术，我们可以精准地观察细胞植入的位置与持续性。
Ben：你刚提到“疗效”，那么这些早期试验是否也会帮助你们了解哪些类型的患者可能最可能受益？
Lenore：这个问题非常关键。确实如此，我们在第二阶段中希望招募具有不同视力丧失程度与病程表现的患者群体，这就是我们设置每组 15 人较多的原因之一。
比如：
RP 患者通常先丧失夜视、周边视野，最后影响中心视力；
而视锥细胞营养不良患者一开始就丧失中心视力。
我们希望观察不同病型对细胞疗法的反应差异，进而在后续扩大试验中更精准选择可能最受益的患者群体。
另一个很重要的点是：这项疗法使用的细胞是来自他人捐赠（即“异体”细胞），所以需要进行免疫抑制治疗，避免患者免疫系统排斥。这一点与基因疗法不同，后者多数只需短期使用类固醇。我们则要求患者接受为期一年的免疫抑制治疗，这对治疗成功至关重要。
第 4 部分翻译：试验参与方式、自然史研究合作、结语
Ben：很多听众应该会好奇，自己是否有机会参与这项临床试验。虽然目前阶段样本数量非常有限，但你能介绍一下人们如何了解试验进展，未来是否可能参与？
Lenore：你提得非常好。正如我之前所说，试验初期的入组进展会比较缓慢，我们特别注重安全评估。但随着试验推进，特别是在第二阶段，我们会显著扩大招募规模。
目前这项试验已经在 clinicaltrials.gov 上公开注册，未来新增临床中心也会在该平台上更新。
此外，我们还在筹备 Clarion 专属的官方网站与呼叫中心，预计在夏季过后上线。届时，大家可以通过 BlueRock 官网获取链接，获得更全面的信息。
Ben：这真是好消息，尤其是有专属网站，患者和家庭能更容易跟进。我也要补充一下，抗盲基金会（FFB）也会持续报道试验进展，我本人也会撰写文章，一旦有重要节点，我们会提供相关资讯与联系方式，链接到你们的网站。
Lenore：非常感谢！我也很想补充一点，FFB 其实早在更早期阶段就已经是这个项目的重要合作方了。
当我刚加入 BlueRock 时，作为一个有 Shire 背景的罕见病药物开发人员，我非常清楚自然病程研究（Natural History Study）的重要性。在 Shire，我每一个项目背后都有自然史研究作为支持。
但 BlueRock 是一家较小公司，要独立启动这样一项研究非常困难。当我得知 FFB 正在发起 Uni-Rare 项目时，简直太高兴了！于是我们主动联系，很快达成合作。
我们 BlueRock 成为 Uni-Rare 项目中一个多基因队列的资助方，这个队列中招募的患者群体与 Clarion 临床试验的入选人群非常匹配。
这份自然病程数据可以帮助我们深入了解患者疾病的自然进展过程，也可以作为我们 I/IIa 期临床试验的“外部对照组（external control）”。这是非常宝贵的数据，我们对 FFB 的这项努力及合作机会，感激不尽。
Ben：我们也非常荣幸能参与其中。我相信外界听众也一定想知道这项研究的历史意义——即便我们还不知道它的最终疗效结果。你能讲讲为什么它本身就代表着一个重大突破吗？
Lenore：这是一个非常重要的问题。每当我们在一个全新领域中进行药物开发，我们所做的每一个决定，不仅影响自身项目，也会影响整个行业的未来。
如果某个早期项目结果良好，会激发更多人投入这个领域；相反，如果做得不谨慎或效果不理想，可能会让未来的研究受到质疑甚至停滞。
因此，我们肩负着责任：做得严谨、慎重、透明。幸运的是，目前眼科干细胞疗法已经有多个临床项目开展，我们对其安全性已有初步信心。
更重要的是，我们要确保即便某项尝试失败了，也能从中提取经验与教训，帮助后继者提高成功率。
Ben：你说得真好。这就是所谓的“走在最前线”——而你们真的正在走这条从未有人走过的路。眼科基因疗法领域从近二十年前才真正起步，如今也就二十多个 AAV 基因治疗的临床试验。
虽然基因疗法仍然具有创新性，但已经逐渐成熟。而你们这项使用 诱导性多能干细胞（iPSC）生成光感受器，并尝试使其融合、恢复视觉的治疗，是人类历史上首次尝试。
我认为你们团队处在一个历史性的节点，我们社区也对它寄予厚望。
Lenore，非常感谢你在百忙之中抽出时间参加节目，也谢谢你对疗法机制、试验流程、合作关系的细致讲解。今天的对话内容极其丰富、有价值。
Lenore：我也非常感谢邀请，感谢你们提供这样的对话平台。FFB 是一个非凡的组织，我在多个治疗领域工作过，但 FFB 在患者社区的支持和科研推动力，确实令人敬佩。我们都很幸运能与你们合作。
Ben：我们也一样感到荣幸！也感谢所有听众的收听，我们下期节目再见。
本节目由「抗盲基金会」出品，这是「Eye on the Cure」播客。
想要支持抗盲科研，请访问：fightingblindness.org |
