医脉通
2014-03-18
由慕尼黑大学科学家们发明的光敏感性复合物可直接调节神经细胞功能，开启神经系统疾病，包括慢性疼痛以及某些类型的视力损害治疗的新途径。
所有感知觉的模型都是基于神经细胞之间的通讯。对原始刺激的反应以及结果信号的传递均依赖于与神经元膜表面相关的特定化受体蛋白功能。许多感觉神经元只对单一的感觉形式起反应，如机械刺激或者温度刺激。
然而，来自慕尼黑大学化学生物和遗传学教授Dirk Trauner发明了一种方法，原则上能够使所有类型的神经受体都能够被光所控制。
他说，“这是通过合成的分子复合物获得的，能够特异性与光反应，然后转换至自然的受体中。这种结合生成混合的光感受器，能够有效地作用于神经细胞使其对光发生反应。长期来看，我们希望使用这种方法作为神经系统疾病新的治疗方法的基础。”
两项新的研究，有关疼痛受体和先天性失明的小鼠模型，报道了实现这个目标的重要进展。
合成阿片类作为止疼剂
所谓的阿片类，即与吗啡相关的自然物质，数千年来均作为止疼剂来使用。身体本身也可合成内源性的阿片类，我们所知的如内啡肽，与吗啡有相同的麻醉效果并结合相同的受体。
通过化学性修饰合成的阿片类药物芬太尼（后者在临床上作为麻醉剂和极强效的镇痛剂使用），Trauner教授及其团队成功地使特定类型的阿片类受体拥有光敏感性。
正如Trauner教授及其同事Matthias Schönberger在应用化学杂志中报道的那样，修饰后的芬太尼保留与Mu型阿片类受体结合的能力，但其生理作用可精确地由光来控制：受体功能可特异性通过照射不同颜色的光线来激活或失活。
Trauner教授光敏感性开关的秘密依赖于他们的化学结构。这种在他的实验室合成的药物在特异性的位置包含一个特征性的化学双键，能够使其的形状随着光线而变化。
在作用方面，根据使用光线的波长，这些分子能够从弯曲形态至伸展形式，然后复原。Trauner教授解释该方法的优势如下：我们可以非常精确地控制光的特性，所以我们能够以非常确定的方式调节细胞的状态。此外，这种反应是完全可逆的。
该文第一作者Matthias Schönberger博士说，“控制阿片类受体的功能状态的能力是特别有意思的，因为他们属于一个称为G蛋白偶联膜蛋白受体（GPCRs）大家族，其占化学药物靶向蛋白的大部分。通过光线调节阿片类受体的能力将可能为这种十分重要的一类受体的作用模型提供新的见解，也能够为慢性疼痛综合征的新型治疗提供途径。”
绕过损伤的视网膜细胞
视网膜视锥和视杆细胞中光敏感感受器也属于GPCR家族。此外，他们是唯一的本身就对光敏感的GPCRs。这些光感受器功能损伤或者载体细胞病理性丢失，会导致视网膜感光不能，这是各种不同类型的实力损害以及某些类型先天性失明的病因。
通过与加州大学伯克利分校的研究人员合作，Trauner教授及其研究小组首次成功地在视网膜感光细胞变性的小鼠中恢复视力。
其中诀窍就是使用一种新型合成开关使这些小鼠的视网膜神经节细胞获得光敏感性，使其能够对上游视锥和视杆细胞传递的信号正常反应。
Trauner教授说，“我们在前段时间已证实一种称为AAQ的分子能够使神经细胞具有感光性，因为其可修饰膜表面离子通道的行为。”同时，他和他的小组已经合成了一种AAQ开关的改良变异型，称为DENAQ。
正如最新一期的神经元杂志中报道那样，伯克利科学家们显示DENAQ确实能够使已经失去主要感光细胞的视网膜恢复光敏感性。
Trauner教授说，“从临床的观点来看，DENAQ是AAQ最高级的形式，因为其特异性作用于特定类型的离子通道，后者对于从视锥和视杆细胞接受的信号传递十分重要。”
此外，与AAQ不同，其可作用于正常日光中存在的波长，而视网膜正常时也是对其敏感的。Trauner教授说，“未来，这种方法也能够帮助某些遭受特定类型失明的患者恢复视力。”
Trauner教授说，“原则上来说，你可以想象整个系列可能的光药理学应用。例如，有些GPCRs是神经递质的靶向蛋白，他们的功能在中枢神经系统疾病时受累。因此，光开关也可能对其他疾病如抑郁或癫痫治疗有益。此外，我们也能够利用史无前例的光信号视空精确性在我们需要的位点激活化合物，如镇痛剂，细胞抑制剂或抗糖尿病药物等，这样能够减少不需要的副作用。”
编译自：Light-sensitive switches turn pain off and sight on.MNT.Sunday 2 March 2014 . |
