新药研发各阶段成本分析

chinatiger

2014年3月
作者：疑夕
在新药研发中，每个新分子实体（NME）从发现到上市，需要耗时13.5年，投入2.64亿美元（研发过程不遇到挫折时的成本）。由于研发过程中风险无处不在，将风险成本纳入计算后，每上市1个NME所需的付现成本为8.73亿美元。由于药物研发周期很长，投入的资金长时间得不到回报，将资金成本纳入计算后，每上市1个NME所需的实际成本为17.78亿美元。
我国目前的1.1类新药主要是me-too，可以将苗头化合物发现、先导化合物发现、先导化合物优化（如埃克替尼、艾力沙坦，真的没做几个化合物，谈不上多少成本）三个阶段的成本排除。其实药物研发中真正用于实验（试验）的钱不到20%（药物研发人员应该有感觉，CRO就更清楚了），主要还是风险成本和资金成本。

Ref: Nat Rev Drug Discov. 2010, 9, 203-214.

注：研发费用单位为百万美元

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作者：疑夕
小公司新药研发的关键是做好临床前研究和概念性验证
最近一直在思考新药研发成功率的问题，也在博客里分析了Nat Biotech、JAMA的数据，以及恶补了FDA关于特殊评估协议的相关规定，晚上看了Pfizer前全球研发总裁John LaMattina的评论，真有惺惺之感。

John LaMattina用的也是Nat Biotech的数据，他引领全球药物研发多年，感触、见解非常深刻。如我之前所述，之所以II期临床失败率最高（通过率为32.4%），是因为概念性验证（proof-of-concept），这是针对研究设想的第一次临床试验，II期之前只进行了动物模型研究（I期一般验证安全性，不过多涉及有效性）。

John LaMattina任期内上市了伟哥西地那非、戒烟药Chantix、肺癌药厄洛替尼、口服类风湿关节炎药托法替尼，至今他仍然清晰地记得是在何时何地拿到的II期阳性结果，概念性验证结果给人的印象总是最深的。

John LaMattina回忆起了20年前的新药研发，那时主要做他汀类降脂药、沙坦类降压药、抗菌药等，III期临床成功率比现在要高（现在III期通过率为60.1%）。一方面是由于当时对安全性、有效性的要求没现在高，另一方面也不能忽视某些治疗领域的特殊性，比如近10年热门的阿尔兹海默病，II期临床的概念性验证是不充分的，只观察药物降低疾病标志物的能力，III期才是真正的概念性验证，这就不难理解为什么阿尔兹海默病的III期临床试验风险非常大。

John LaMattina对I期临床64.5%的成功率感到吃惊，凭他的经验，这个阶段的成功率应该达到85-90%才是，这可以归结为小公司临床前研究不充分，没有资源、经验、时间去做足临床前研究。作为跨国大药企的研发总裁，John LaMattina评审过大量小公司的临床候选化合物，很多常规性的实验都没有完成。

药物在进入临床前，应当做大量体外实验，验证化合物的选择性、安全性，需要做大量酶试验去了解药物的代谢过程，主要代谢产物应当合成出来，然后再次做大量实验去验证它的安全性。

John LaMattina的评论让我想起了Sanofi的PARP抑制剂iniparib，III期临床才发现这货压根不是PARP抑制剂（Clin Cancer Res. 2012, 18, 510-523.），而且可能与其他酶共价结合，第一步就走错了却以为是对的，瞎猫撞上死耗子的概率有多大？大公司尚有这种乌龙事件，何况是小公司？新药研发不是看单个实验的数据如何，而是看整个研究是否形成系统的证据链，从蛋白到细胞，从细胞到动物，从动物到人，所有重要实验现象应当得到合理解释。

据Novartis分享的体外药理学评价经验，他们可不止筛选hERG、5-HT2B这种常见的副作用靶点，他们在化合物设计阶段会筛选70个可能的副作用靶点，在临床前研究阶段还要再追加筛选85个靶点以防止脱靶。在公司的数据库中，各种副作用对应的靶点，以及实验现象都有总结备查。

再回过头来说浙江海正与Celsion的案子，ThermoDox的设计中可能存在一些药理学问题，但也不是不能进行临床尝试，III期临床试验的准备也足够充分，在FDA拿到了特殊评估协议，最大的错误就在于不该省略II期临床的概念性验证。或许你可以说Celsion的I期试验的患者，现在许多公司也将概念性验证提至I期临床，但不要忘了Merck做MK-3475的I期临床用了1000例，ThermoDox的I期临床却只有24例，其中15例还是其他适应症的。

综上，小公司新药研发的关键是做好临床前研究和概念性验证，完整、系统的临床前研究是整个临床研究的保障，而II期的概念性验证是重中之重，当然做完这些基本可以卖个好价钱了，如果自己做III期不要忘了拿FDA的特殊评估协议，之后的成功率与大公司基本完全一样。