随着美国FDA将正式批准RPE65基因治疗药物上市，将标志着基因疗法时代的来临，基因技术将逐渐展露出了治疗遗传病的无限潜力。这将是一个新时代的开端，将会从根本上改变传统的治疗理念。这项基因技术的突破使我们中国患者也看到了希望的曙光，近期众多RP患者向北京协和医院提出了一些有关基因研究和治疗方面的问题，睢瑞芳教授在百忙之中为患者进行了答疑解惑。
1． 针对RPE65所致遗传性视网膜变性的基因治疗很快就会在美国上市了，中国患者怎么样可以得到治疗。
预计2018年初，美国FDA将正式批准RPE65基因治疗药物上市，也就是说，这将是眼科疾病的第一个基因药物。这是个令人振奋的好消息，我们的患者怎么样才能得到治疗呢。
首先，要肯定所患的视网膜变性（包括Leber先天黑矇及视网膜色素变性），是和RPE65基因的2个致病变异相关。这通过基因检测就可以知道。
第二，对于国外上市的药物，中国患者得到治疗的途径有2个：一是自费到国外治疗；二是在国内得到进入临床试验的机会。
在国外批准的药物，要进入国内使用，需要做验证的临床实验。目前国家对罕见病的治疗，有新的政策，能够更有利用加快新药的进口和使用。无论是自费治疗还是希望被纳入，都要有相关的临床检查结果，用于了解患者的病情，判断治疗的改善情况。所以，患者需要定期随诊。
北京协和医院和美国Spark药物公司已于1年多之前开始了交流合作。RPE65基因药物上市后，即使在美国，也不是所有的眼科中心都有资格做治疗，首批仅有5个有可以。北京协和医院睢瑞芳团队和这几家机构都有合作。我们和美国合作的眼科中心以及Spark公司，将进一步讨论，希望对计划去治疗的患者，给予特殊的优惠价格。
对大多数患者来说，被纳入临床实验，是最理想的选择，因为治疗相关费用不需要本人支付。临床试验是非常严格的临床研究，只有国家食品***监督管理总局（CFDA）批准的“国家药物临床试验”才有资格开展临床试验。大家可以从CFDA官网查到这些机构的名称。北京协和医院是我国最早的临床试验中心，成立于1995年，很多个国外进口眼科药物的临床试验，都是在我们这里完成的。
2．北京协和医院是否准备做基因治疗的临床试验？
一个病从没有明确的治疗方法，到能够有效治疗，期间需要投入大量的研究，了解发病机制，制作动物模型，动物治疗实验。只有小动物治疗实验证明治疗安全有效，并且大动物实验显示安全，才能够向CFDA申请开展临床试验。北京协和医院睢瑞芳团队及国内及国外的合作者，目前进行多个动物实验研究，预期在不久开展临床试验。
3 我是一个结晶样视网膜变性患者，听说基因治疗都区分纯合突变或者杂合突变，请问是否有这个说法？
结晶样视网膜变性是常染色体隐性遗传病，也是我国最多见的遗传性视网膜变性疾病，由CYP4V2基因的一对异常改变所致。如果这两个基因改变是一样的，就叫纯合突变；如果两个基因改变不一样，就叫杂合突变。这两类突变最终都是是这个基因没有正常的蛋白表达。北京协和医院睢瑞芳课题组，拥有我国数百例结晶样视网膜变性的数据，确鉴定出70多种不同的基因型，明确了我国患者的CYP4V2基因突变谱。
基因疗法可以分成基因表达治疗合基因编辑治疗。基因表达治疗，是目前比较成熟的治疗隐性遗传视网膜变性，采用携带了正常基因的病毒载体，进行视网膜下注射治疗，只要是这个基因的就适用，不用区分基因型，比如RPE65基因治疗。近几年，基因编辑技术应用于遗传病治疗的研究越来越多，尤其是对于比较大的基因矫正，比如CEP290。目前基因编辑效率最高的工具是CRISPR/Cas9。 基因编辑是定点矫正基因，通常是选择几种高发的基因突变类型，但不一定必须是纯合突变。
我们团队和合作团队，目前上述两种基因治疗方案都在研究中，期待不久的将来完成临床前实验，早日进入临床。
4．我是一名视网膜色素变性患者，我在其他医院做的基因检测，但是检测不出致病基因，如果我到协和医院做基因检测的是否可以检测出结果？
视网膜色素变性是一组表现相似遗传性视网膜变性病的总和，目前已经明确的相关基因近200个，总体来说60%的视网膜色素变性患者，致病基因是可以确定的，随着技术的发展和认识的深入，这个比例会逐渐增高。有哪些因素会影响基因检测结果的确定呢？第一，临床诊断。每个人做基因检测，都会发现几十个罕见的变异，基因检测机构的分析人员，通常要依据临床诊断，来判断挑选致病基因变异，如果诊断错误，那么给出的基因检测结果不准确的可能性就比较大。第二，检测方法。目前基因检测普遍采用的是靶向外显子捕获联同二代测序，将可能相关的致病基因做为一组，一起检测。不同的机构，设计的着个组不同，采用的捕获方法及测序不平台同，对基因的检出率也会有比较大的差异。有些致病基因变异，不位于外显子或者邻近区域，或者是大片段的改变，这种依赖测序的检测方法，无法检测出这些变异，需要用其他方法。第三，内部数据库。由于基因变异是普遍存在的，不同种族人群，变异不同。要得到可靠的基因检测结果，不仅需要和公共的数据库比较，还需要比较机构自己积累的正常人及患者的数据库比较。
我们团队是我国最早开始眼遗传病基因研究的团队之一，最早将二代测序技术用于视网膜色素变性基因研究，并且我们数据库各种病例是丰富，诊断精准。对于有些类型的视网膜变性，我们了解致病基因变异特征，会针对性加用创新技术，比如内含子检测，长PCR，MLPA，QPCR等，我们的检测率达到国际领先。对于可能是新基因所导致的视网膜变性，我们将纳入研究，做全基因组检测。欢迎没有检测出基因的患者来进一步诊疗。
5. 请问睢大夫国外有哪些基因治疗开始临床试验了？
近几年基因治疗的安全性和有效性得到验证和认可，眼科、血液、肿瘤、神经等多种病开始了临床试验，其中遗传性视网膜变性的治疗研究，进展显著。已经开始临床试验的基因类型包括：ABCA4，CEP290, CHM，CNGA3, CNGB3，MERTK， MYO7A, OAT, PDE6B，RPE65，RPGR 和RS1。其中CEP290是针对特殊基因型的基因编辑治疗。正在做临床前研究的也有很多，包括：CRB1, GUCY2D, RDH12, USH2A 等。
6. 基因治疗效果可以维持多长时间，能否几年以后再次基因治疗
参加RPE65基因临床试验的患者，在治疗3年后，逐渐出现视功能下降。但是，最初接受治疗的患病的小狗，视功能多年来稳定。现在还不能确定如果加大给病人治疗的剂量，是否可以延长治疗效果。理论上是可以再次治疗的。
7. 是否基础视力越好的人基因治疗效果越好，反之效果就很差，有没有相关检查项目可以提前判断基因治疗的有效性？同一个基因，治疗效果好坏和突变点位有关吗？
病人的视力及视野越好，提示存留的有功能的视细胞越多，基因治疗效果越好。视力，视野，OCT，视觉电生理，眼底自发荧光等检查，能够提供视网膜结构和功能的信息。同一基因不同的突变，病情的轻重可能不同，治疗效果可能不同。 |
