视网膜色素变性(RP)是一种视网膜感光细胞退化、视网膜色素上皮变性、外层视网膜进行性退化所致的常见遗传性致盲眼底病，其临床特点主要有夜盲、进行性视野缩小、后极部或赤道部出现骨细胞样色素沉着、中心视力及色觉逐渐出现异常、视神经乳头蜡黄、视网膜电流图(ERG)显著异常或无波形等。
RP有多种遗传方式，大多数为单基因遗传，包括常染色体显性遗传(ADRP)、常染色体隐性遗传(ARRP)、X染色体连锁遗传(XLRP)及线粒体连锁遗传RP。少数遗传方式较为复杂，如双基因遗传及不完全显性遗传。RP的患病率约为1/3500，其中XLRP在人群中发病率为1：25000，占整个视网膜色素变性的1%~25%，在我国约7.7%。虽然如此，但XLRP是临床表现最严重的RP类型，主要影响男性，患者发病年龄早，多于20岁前出现夜盲等视觉障碍，30~40岁时完全失明，少数患者20岁前就完全失明，是青少年致盲的常见原因之一。女性通常是不受影响的XLRP携带者，但也可能会有视力损失。
大约70%的XLRP由RPGR基因突变引起。RPGR参与维持感光细胞所必需的蛋白质的转运，视网膜细胞中RPGR功能的丧失导致视杆细胞和视锥细胞逐渐丧失，最终导致患者视力丧失。据估计，全球RPGR突变引起的XLRP患病率约为1：40000，估计美国和五大欧洲市场约有17000名患者。
近日，总部位于英国伦敦的Nightstar Therapeutics公司公布了用于治疗RPGR基因突变引起的XLRP的基因疗法NSR-RPGR I/II期试验的初步结果：高剂量组中，大约一半的患者获得了视力改善，来自治疗患者的可用安全性数据表明，NSR-RPGR具有良好的耐受性，未报告与治疗相关的严重不良事件，未观察到早期中断或剂量限制性毒性。这些数乐观的据使Nightstar可以将基因疗法NSR-RPGR推进到II期临床试验。
Nightstar的基因疗法NSR-RPGR由含有密码子优化的RPGR的cDNA的AAV8载体组成，被设计用于在眼内产生人RPGR，给药方式为视网膜下腔注射。这种密码子优化基因的RPGR蛋白表达水平比野生型RPGR编码序列高四倍。此外，密码子优化提供了更高的序列稳定性。该公司计划在2018年第四季度开始进行更高目标剂量的扩增研究，该研究的初步数据将于2019年中期提供。
除Nightstar公司外，来自美国纽约的MeiraGTx和来自美国佛罗里达州的AGTC(Advanced Gene Technology Company)及其合作伙伴Biogen，均在开展针对RPGR基因突变引起的XLRP基因疗法的临床试验。今年初，AGTC与Biogen宣布合作开始基因治疗XLRP的I/II期临床试验，该疗法使用新型重组AAV载体(rAAV2tYF-GRK1-RPGR)递送RPGR载体。MeiraGTx公司正在进行AAV-RPGR在***和小儿患者的I/II期临床试验，该药已获得FDA和EMA授予的孤儿药资格，以及FDA的快速通道指定。
厦门大学附属厦门眼科中心的庞继景教授指出，因为有多家基因治疗公司有可能在4-5年左右的时间内同时获得该种基因治疗药物的批准，届时在价格上可能对中国的RPGR突变患者具有一定的利好！按照欧美的发病率计算，中国这类病人应该有5000-50000人。目前中国已经确诊为RPGR突变致病的视网膜色素变性患者估计不足500人。这说明至少有90%的相关患者还没有进行基因检测或者还没有获得基因诊断，这是和目前视网膜色素变性患者的基因诊断阳性率相似的。庞教授特别强调，因为这类性连锁遗传的患者大多有明显的隔代遗传特点，一般男性发病，女性为携带者，基因检测的阳性率还是很高的。希望大家尽早开始基因检测，尽快开始保护眼睛的预防措施，为即将到来的基因治疗做好准备。 |
