2017-08-13 庞继景 庞继景遗传咨询
2017年8月4日下午2点，我在先天性黑蒙患者群里回答了他们的提问。下午4点30分我又在全色盲患者及家属群里回答了他们的提问。热心的患者家长及病友们根据我的答复语音做了文字整理，然后我和我的团队成员又对这些文字做了多次的修改，并添加了一些新的内容。为了让更多的患者和家属了解我本人对相关疾病的理解和认识，我决定在最近刚刚开通的庞继景遗传咨询微信公众号里发表此篇问答全文。因为有太多的患者向我本人或在微信公众号里向我提出了很多类似问题，我又没有时间一一回复，希望这些回复能对这两个群以及我微信公众号里的患者及家长有所帮助。希望在下个月我们微信公众号及病友会初步完善后，会有定期的相关遗传咨询及问题解答。我愿意和病友们一起伴着基因治疗的曙光，在希望的田野上稳步前进，共同见证那阳光灿烂的美好时光。
问1:抽血就可以做的产前诊断在哪儿做？几周可以做？
答：在国外几年前已经有新的技术，就是通过孕妇抽血，而不是通过绒毛羊水脐带血这些产前检查，对某些单基因突变胎儿进行突变基因筛查。现在国内也有公司在做这方面的检测服务。虽然国内公司12-24周孕妇的检测准确率达到99%以上，而且有相关的保险做配套，但这种遗传检测，也不是适合所有患者的，有一些禁忌症：比如双胞胎或多胞胎胎儿就无法获得可靠的检测结果。孕妇在筛查出胎儿有可能患病后，也需要应用有创性产前诊断进行再确认。这种方法无疑会避免其他有创产前检查可能带来的正常胎儿流产，所以在我们对第一个病儿进行遗传检测及咨询的基础上，可以介绍高危孕妇特别是易流产孕妇去进行产前筛查。其主要适应症及禁忌症如下：
问2：国外已经有基因治疗的临床试验，教授能帮我们联系去参加吗？
答：我在国外主要是搞视网膜遗传病的基因治疗临床实验，和国外有关眼科的基因治疗公司，也有业务上的联系。我回国之前，和他们进行了充分的交流，也有一定的默契。如果美国的临床实验已经通过，或者同意外国志愿者的加入，我们是有合作意向把合适的病人，介绍到国外进行基因治疗或参与临床试验。但是，前提是这些病人是经过严格的筛选，符合治疗适应症或达到进入临床实验标准的病人。所以说这就是为什么，从现在就开始搜集病人的原因。先弄清这些病人是什么突变基因造成的，观察是属于静止性的还是进展性的，目前处于疾病的早，中还是晚期？因为同一种疾病，不同时期的治疗方法也是不同的。在同一个基因治疗临床试验中，早期/中期/晚期不同病人有可能是进入不同期的临床试验的，这个希望患者们知道。
问3:基因治疗临床实验多久后能在国内参加，基因治疗还要区分基因类型吗？
答：现在基因治疗有两大类：第一类的代表，就是我们现在已经完成3期临床试验，可能很快就要进入商业治疗的rpe65基因替代疗法，基因替代疗法需要知道某一个确切的，致病的突变基因，然后把相应的正常基因转入相关细胞，弥补原来缺失的相应功能蛋白。目前的基因治疗大部分是需要知道确切的突变基因的基因替代疗法。
第二种，就是针对所有突变的晚期病人的光遗传学疗法，现在刚开始进行临床实验，效果还需要四年左右才能知道。这种疗法是不需要知道确切的突变基因的，只要视神经没有萎缩或没有严重的视神经萎缩都可以进行。因为都是视细胞基本消失的晚期病人，治疗效果不如基因代替疗法，但基本可以让晚期患者获得生活自理能力。
现在我们知道国外有十个不同的突变基因造成的视网膜遗传病已经进入临床实验了，最快得到治疗的是rpe65突变患者，最近我和相关公司一直在保持密切的联系，在讨论这个基因突变的病人如何能尽快得到治疗。如果FDA能按预期在年底批准该药上市，一个办法是可以把进展期的病人介绍到美国去治疗，以免耽误治疗的最佳时间。另外对静止型病人可以再等一段，将来在国内进行治疗，但前提是这些病人赶快到我这来报道，需要查清楚病情到什么程度了，采取什么方式进行治疗，包括愈后情况分析等。这些有关治疗的判断都很重要，所以希望rpe65的病患一定尽快来我这里进行遗传咨询，联系我以后，我可以帮助加号的！
问4:黑曚并发症的治疗是不是很难治疗？基因治疗是不是一次性的？疗效可以维持多久？
答：很多出生后就发病的患儿如黑曚病人可能伴有很多眼部及全身疾病，这个要全面评估。
而和遗传性视网膜疾病发展有关的一些眼部并发症也要做全面评估后再做慎重决定。如果早
期发现突变基因并进行基因治疗，因为黑曚低视力造成的一些症状如眼球震颤，畏光等可以
消失或减轻。但很多伴随的疾病并不是由相应突变基因造成的。也需要进行详细的检查后再
做决定是否需要进行相应的对症治疗。原则是是否能改善患者的病理状态和视力。
理论上讲，基因治疗可以是一次性治疗终生受益的，但因为开始时间很短，还没有得到临床实践的证实。对于具体疗效能持续多久，不但每个突变基因造成的疾病是不一样的，同一种突变基因造成的疾病在不同时期开始治疗，其疗效维持时间也是不同的。
至于有关疗效多久这个问题。很多人不太清楚，为什么基因治疗，不同基因治疗公司做的同一种疾病结果千差万别，有没有可预测性？其实有些公司不是专门搞眼科视网膜基因治疗的，对疾病的认识有限，所以他们在选取病人的时候，没有一个统一的标准，这就是为什么治疗结果千差万别的原因。因为治疗的时候，病人的病情完全不一样。早期病人，持续的时间长效果好，晚期病人，持续的时间短效果就差一些。所以说我们一定要事先到专业的眼科大夫这里做详细的检查，做最专业的遗传咨询，这样的话你才知道哪种治疗方法最适合你，治疗的效果如何，和能否保持长久的疗效！
问5:黑蒙类型的基因治疗是否已经成熟？现在是否有更有效更安全的给药方式呢？
答：早期发现视网膜下腔注射到黄斑中心凹处对视锥细胞有一定损害，我们也因此在开发一些更安全的给药方法。其中之一就是开发高效通过玻璃体腔注射能转染锥细胞的基因载体，另一种更快的方案就是改变手术方法，通过视网膜下腔注射在黄斑/中心凹周边，不直接让中心凹处网膜脱离，让治疗载体从周边渗透到中心凹处。
问：6：Rpe65基因药物就快要上市了，预计药效时间多久，上市后香港、美国治疗费用有什么区别？这个药价下降速度快吗？
答：RPE65这个基因我还是比较了解的，今年五月份把三期临床结果及商业治疗申请递交到FDA。七月份的时候，FDA已经正式接受了申请材料并进入孤儿药审批绿色通道。如果一切顺利的话，有可能在今年年内就获得批准。获批后，根据这个疾病的病人数，载体成本及和研发费用均摊估算，一只眼应该是十万美元左右吧，但是具体价格要到申请得到批准以后才能定。考虑到市场比较成熟，国外基因治疗公司一般会首先推向欧美市场。但是我目前也在积极推动他们尽快把中国纳入他们的市场范围。这样的话呢，就不需要上美国去治病，可以直接在中国治疗。但是如果着急的话还是可以先到美国治疗，或者经过我们评估值得进行治疗的患者，我们也会介绍过去。至于价钱的话，如果病人非常少的话，一般不会降太多。况且中国现在也就几百个病人，而美国病人已经在多个临床试验中治疗的差不多了。将来如果要在中国生产基因治疗药物，我们大致推算要一次十五万到二十万人民币一只眼睛。
问7：黑蒙孩子压眼太痛苦了，我家孩子说眼睛痛才压，可否研究一下眼球上方那块是怎么回事（比如解剖一下黑蒙自愿供体）？
我家大孩子做了眼直肌＿脉络膜吻合术防止压眼，庞教授对这个手术有什么看法？请问一下有什么办法可以缓解孩子压眼睛呢？比如眼药水什么的？
答：我的想法可能和国内一些医生患者的想法不太一样，对这个手术也不太了解。这个黑蒙指眼症，尤其是压眼睛问题原因比较复杂，但是国外很多人认为，虽然婴儿没法说清原因，应该和视力很差有关系。具体到是不是患儿压眼后会看到他想看到的闪光等造成这种现象，患儿是否会出现什么刺激症状或者疼痛类的症状，也没有直接的证据。压眼虽然可能和黑曚患者眼球内陷有关，家长应尽量防止，但黑曚患儿生后严重的视力障碍也可能直接或间接地影响患儿眼球发育，造成眼球内陷或萎缩。一般国外不主张通过损伤性手术来解决这类问题的。因为视力差才是压眼征的根源。就像眼球震颤一样，都是和出生后视力很差有关系的，是视力差造成的问题。如果根本问题没有解决的话，即使手术了效果也是没有保证的。所以说压眼这个事儿，我将来会多关注一些。
那至于你说愿意提供供体进行研究，我现在也不确切是否有意义。因为哪怕有人提供这个眼球，也不好说能不能查出压眼的原因。因为我没有这方面的经验，对没有一个确切说法的问题是不能乱说的，更不会轻易手术的，因此我也不建议大家盲目做这些损伤性手术。
问8：可以让我们患者把每个基因型的患者统计出来发给您（附上基因检测报告），入您的患者基因库吗？还是需要都单独挂号去找您？
答：如果你们能把不同的已知突变基因，（特别是国外已经开始临床试验疾病的相关患者）组织起来的话这是非常好的一个方法。但是就像我说的，如果你想得到早期治疗，早期进入临床实验，你就必须得赶快进入相应大夫的临床实验观察小组。我们的观察小组要看你的病情是是静止期的，还是进展期的，是否有自愈倾向。这一般至少要观察两三年。而且要给你评估出根据各种不同的综合指标，包括ERG,VEP,OCT，视野这些检查，来确定你到底是在疾病的早期,中期,还是晚期。以及你到底有没有治疗的价值,需要采取那种治疗方法，治疗效果及预后会如何，视力恢复会持久还是不持久，这些都是需要经过详细的检查！
这就是为什么让你们要到我们这里来入临床观察小组，因为这个最后的评估的话不仅仅是看你的突变基因，知道突变基因只能说明你将来可能得到治疗。但是你治疗后的预后，甚至是值不值得治疗，这些都需要进行遗传咨询及评估，经过全面的检查以后才能得出结论，所以我希望你们，尤其是年龄小的孩子家长，一定要带着孩子来做个评估，而且我们不仅需要做一下遗传咨询，还要抽血，为以后进行第三方基因检测治疗确认做准备。因为治疗前只有一个地方正式的基因检测结果和我们的承认是不够的，还需要第三方确认。
如果患者现在来我们这边做遗传咨询，而且评估为可以接受治疗，那么有些患者需要抽血以备将来进行治疗前的基因诊断第三方确认！
问9：像我们这种黑蒙的孩子一般会伴随其他的并发症，比如眼球震颤，歪头视物特别严重，可以给进行眼球震颤的手术改善头位吗，如果手术会对孩子病情，或是后期治疗有影响吗？
答：我们应该很清楚眼球震颤就是因为先天性视力差造成的。这个大家也是可以在网上查到的，将来如果要是早期治疗视力恢复以后，眼睛震颤应该能减轻甚至消失。但是黑蒙病人有很多伴发疾病，如高度近视，远视散光，甚至斜视。从而造成一些斜视歪头现象，这是另一种疾病，这些病一定要在有经验医生的指导下诊治。
我们厦门眼科中心有全国协弱视治疗的首席专家，原中华眼科学会主任委员/天津医科大学副校长/天津市眼科医院院长赵堪兴教授每周出诊，我星期三上午出诊，赵堪兴教授星期四上午出诊。如果有这样的一个黑曚病儿伴有严重的斜视，歪头等问题，有必要请赵堪兴教授会诊，我会建议患者在第二天上午挂赵教授的号，必要时我会帮助协调加号。所以说希望不要轻易的就做手术，因为不一定有用。当然了做这个手术，如果要是做得成功的话，也不一定影响将来的基因治疗，但是一定要慎重。因为毕竟最主要的问题是黑蒙，但是有必要的话是可以进行治疗的！
问10：如果孩子全外显子检测未发现致病基因，父母双方还要继续查全外显子吗？或是还需做什么检测？
答：大家可能知道，一般情况下你可能花一千美元，基本上可以查出来百分之五十以上的致病突变基因。但是你不可能说把所有的百分之百的致病原因都查出来及时你花一亿美元，这是为什么呢？一个原因是有些特殊情况下是很难确认致病的突变基因，另一个就是有些这类疾病它的这个基因其实是正常的，但是它在表达成蛋白的过程中出现了问题，所以说，我们不可能百分之百保证，你有足够的钱就能查出致病原因。所以在这种情况下，我们根据不同的情况，尽量少花钱多办事儿，我们有很多的不同的检测方案，有的是同时查一百多或者两百多个基因，有时甚至是一千个基因的外显子扫描，再不行还可查全部基因的外显子，最后还可以做全基因组扫描。
现在自从我到厦门以后，很多基因检测公司都来和我们进行合作，因为他们觉得以治疗为目的基因检测更有意义。所以说我们将来可以进行各种方案的基因检测，对不同的病人，我们一种方法检测不出来，在条件许可的情况下找另一种的方法再检测，从而提高检测结果的阳性率。
问11：基因NMNAT1，是大基因还是小基因，主要病灶在黄斑区缺损吗？是否视中心没有视力，可否训练中心周边的视野？需要做眼睛的康复训练吗？目前有此基因的相关消息吗？
答：这个基因的治疗我没有直接接触过，但是有人通过AAV做过这方面的研究，证明这个基因应该是一个小基因。从理论上讲，是可以进行基因替代疗法的临床实验的，像这类疾病最好的治疗效果都是在早期能得到的，晚期出现一些并发症以后，不管是哪种突变基因效果都不太好，其他的疗法都是对症治疗，不是从根本上解决问题。总体上来说，早期进行基因治疗是效果最好的，但具体到每一个病人，我会根据他现在的疾病程度，是否已经有并发症等，给你单独做评估，我们不会不看病人就做结论的。总体上就是这样，早期出现并发症之前并治疗的话，效果应该是很好的，但是一旦出现并发症以后，每个病人都是要做遗传咨询的，并且做出相应的评估，这样才会知道今后的治疗方法及效果如何。
问12：周岁孩子确诊为视锥细胞发育不良，如何抓住孩子眼球发育时机进行再次治疗？有没有通过手术治疗治愈的机会？目前针对这个病学术研究已经到什么程度了呢？
答：我们现在的基因治疗，不以临床诊断的病名为基础进行治疗，比如我们不说治疗先天性黑朦，也不说治疗视网膜色素变性，而是说治疗由RPE65突变造成的先天性黑朦第二型病人，说这个病是可以得到治疗的。具体到哪个基因突变，我们是一个一个分别对待的。这些病人都是早期基因治疗会有效果的。这类患儿可以到我们这做评估，而且会根据突变基因和临床检查给每个人做具体的评估。
问13.黑朦患者会有发育迟缓症状吗？我的小孩大运动和精细运动整体发育迟缓，眼睛符合黑朦症状，而且压眼睛，但基因检测没有查出问题，一定是黑朦吗？
答：雷柏先天性黑朦他的临床诊断指标是确切的。如果出现不追物，视力差，眼球内陷，眼球震颤再加上指眼症状这几大症状都有的话，就要先做一个ERG检查，如果ERG明显下降或无波形，那么就可以临床诊断为先天性黑朦。现在大致百分之七十临床诊断的先天性黑曚患者都能查出致病的突变基因，但是还有百分之三十目前不能查出来。目前还有花费更高的全基因组扫描。更多的新致病基因，也会一点点的查出来，以后的患者突变基因检出率会越来越高。雷柏先天性黑朦疾病很多患者在其他方面是比较正常的。但也有患儿有很多并发症，有眼睛的并发症，也有全身并发症包括发育迟缓；黑曚患儿的发育迟缓有些是和生后视力太差相关的，这就需要患儿父母对患儿加强训练。有些发育迟缓是和神经系统的疾病有关，这方面要上神经科和儿科检查，进行测试以后再做诊断，因为我不是这方面专家，具体到全身的伴随疾病，还得和儿科大夫以及神经科大夫共同会诊。你可以上比较权威的综合性大医院进行会诊。
问14： 5周岁4个月男孩致病基因为Rpe65，临床OCT查出黄斑区异常，另外还有严重夜盲，视野缺损，轻微眼颤，揉眼等症状，我想问庞教授如果用基因替代疗法，除了视力能提高以外，上面这些症状是否都能得到明显改善？象孩子这种情况是否适合服用棕榈酸维生素A和深海鱼油呢？
答：这个孩子大部分眼部症状都和雷柏先天性黑朦疾病本身有关系。所以说理论上讲，（而且我们也通过动物实验也确实发现），眼睛要是尽早治疗的，在视力提高以后，这些症状会减轻甚至消失。
因为我没看到这个病人黄斑部的情况，所以现在不能下结论。但如果要是出现一些不可逆性并发症，有可能会影响这个基因治疗的效果。一般在出现永久性形态学视网膜改变之前的早期治疗，病人都会有很好的效果，但是晚期的话就需要做综合评估，我们会根据每个病人所有的资料极刑评估以后再告诉患者。
对于RPE65病人，并不是缺少维生素A，而是由于维生素A类物质无法转化成感光物质视紫红质，因此服用维生素A对疾病本身意义不大，主要还是要把缺的RPE65给补上。如果多少吃一点，理论上是没有坏处的，但是任何药物吃多了都会引起中毒的。
问15：听别的专家提到基因编辑技术效果非常理想，庞教授认为什么时候基因编辑才能应用到各个致病基因上去？
答：目前，国外很多这个领域的专家都是遗传学权威出身，他们最初只是以突变基因检测为目的。而近年来开始接触基因治疗的临床大夫大多数都没有亲自主持基因治疗临床前开发，特别是相关治疗载体开发的实际经历。因此容易混淆一种新技术革命在理论上获得突破和能给病人带来一个好的治疗效果之间的差别。估计将来国内也会有类似情况出现。基因编辑技术是非常好的新生事物，因为它对那些原来没有太多办法的显性遗传病人提供新的希望。尤其对基因较大,放不到AAV里进行基因替代疗法治疗的那类隐性遗传患者也提供了一个比较好的备选方案。但是因为基因编辑技术出现的比较晚，比较新，目前基因编辑效率还较低，和目前应用的适合于小基因隐性遗传的基因替代疗法相比，还有不小的差距。所以现在还需要不断的改进基因编辑技术，提高基因编辑效率。那些说准备应用基因编辑技术对RPE65突变患者进行临床试验的人或公司应该对这些基因治疗各种技术没有太多的全面的直接经验。也可能是一种纯粹为了科研争先而不考虑最后临床效果的纯科研型临床试验。如果是这样，即使是在国外进行的临床试验，我也是不建议患者参加的。
问16：孩子在华大和治生医疗分别做过一次基因检测，都没有查出致病基因，如果再找第三家公司检测，有可能检测出来吗？LCA5基因治疗有开展吗？
答：因为成本测算的问题，每家基因检测公司使用的检测方法都不一样，所以我们可以一步一步来，先用成本低的方法进行检测，争取查出常见的致病基因。如果没有查出来，再用成本较高的方法检测。最后，实在不行，就采用全基因组扫描的方法。所以说不是第一家公司查不出来，你就永远查不出来，关键是用的什么方法。但是，不管用什么方法都不可能百分之百保证查出来致病基因。如果这些方法都查不出来的话，那么我们就会查是不是在其他层面上有问题，但是一般来讲，如果临床诊断严谨，这种情况应该是由突变基因致病，但还没有查出来。
据我所知，目前LCA5这个疾病还没有进入临床实验。但是其他很多黑蒙基因类型，都在陆续进入临床试验。LCA5患者因为人数不少，应该是有希望的。大家可以先到厦门眼科医院做个遗传评估，为以后的临床实验做准备。
问17： RPE65在国内治疗大概还要等多久，目前技术成熟吗？有没有副作用？如果是基因治疗的话。是单纯靠基因治疗还是要配合其他方式呢
答：这个RPE65基因替代疗法预计美国FDA年底就会通过。通过以后我们才能讨论中国病人什么时候能得到治疗，我们正在就这个问题和相关公司协商。但是，正式治疗之前，要对病情做评估，处于不同时期的黑曚2型病人，预后完全不一样，甚至治疗方法也可能完全不一样。有些早期病人用现在的RPE65基因替代疗法比较好，有些晚期的话，就只能通过光遗传学基因疗法治疗。这些都要通过每个病人的个体评估，最后由专业大夫确定。虽然将来可能将基因替代疗法和神经营养因子或抗凋亡因子联合应用，但目前一段应该只是单纯的基因治疗。
问18.关于我家孩子AIPL1这种不稳定的基因，成年以后视力下降会致盲，有办法干预一下让视力恶化的慢些吗？或者致盲以后国外有什么更好的辅具吗？
答：不光AIPL1这种基因突变，大部分RP成年以后视力都会下降甚至致盲。
就我所知，目前还没有AIPL1基因治疗临床实验的数据报告，所以说这个病目前还不明确基因治疗效果如何。什么时候有相关报告发表都会及时在微信发布。
几年前我参加过国际全色盲大会及其低视力辅助器具展览会，也发现了一些有用的小设备。我也有计划将国外的低视力辅助器具甚至有条件时将我知道的低视力人群职业训练方法逐步引入国内。
1. 全色盲1型和2型基因治疗的现状
常见的全色盲有两种：全色盲1型是由CNGB3基因突变引起；全色盲2型是由CNGA3基因突变引起。目前在美国已经开展1型和2型临床试验。这也是庞教授最早参与开发的项目。之前的动物试验效果良好，可恢复小鼠的正常视锥细胞功能。通常临床试验分为3期。目前1期约15-40人参与试验。1期和2期通常病情较重的成年患者进行试验，小朋友一般不会选入1期临床试验。临床试验一般是不收取治疗费用的。估计4年左右可完成3期临床试验。如果获得FDA通过，将进入商业治疗阶段。预计进入商业治疗后，在美国的治疗费用约10万美金。若能够在国内开发进行约15~20万元。目前庞教授在积极推行在国内进行相关试验和研究，已开始募集患者，设立观察组，计划与国内外团队合作推进临床试验。
2. 关于静止型和进展型
静止型是指视力及视细胞稳定不随时间发生恶化；进行型是指视锥细胞随时间逐渐死亡，视力逐年下降。以前认为全色盲都是静止型，但是近来研究发现并不完全正确：全色盲1型一般是静止型，全色盲2型多数是静止型，也有的是进展型。我们成立观察组，通过每年一次的全面检查来评估是否是进展型，同时观察完善治疗前数据并作出相关评估，在基因治疗进入商业后可以第一时间进入相关治疗。对于进展型的病例我们也可视情况推荐进入临床试验治疗组。
3. 关于弱视训练
通常所说的弱视，是指在排除器质性病变的前提下，由于屈光不正等引起的视网膜功能发育不良，一般采用弱视训练来增加对视网膜的刺激，补回原来错过的发育机会，而一般全色盲引起的低视力原因是明确的，即使有屈光不正，是否造成弱视是有疑问的。基因治疗前在基本不可能增加视力的情况下，是否需要进行全色盲患儿弱视训练也有商榷的必要。临床上有全色盲病儿经过一年的强化训练，不但视力没有任何改善，反而增加了几百度的近视。
4. 关于全色盲能做些什么
日常：出门一定要戴墨镜，最好遮挡全面的墨镜，以免强光引起视锥细胞死亡；同时可提高视力。尽量不要进行无谓的手术，尤其是可能会影响将来基因治疗的创伤性手术。
关于营养药的药物治疗，虽然不能解决根本问题，只要对身体无伤害，不反对。
5. 关于CNGA3和CNGB3
与CNGB3基因相比，CNGA3是锥细胞的主要蛋白，CNGA3突变对视锥细胞影响大一些，可以造成视锥细胞的死亡。但也不是说这类患者的视锥细胞会完全死亡，因此还是有治疗价值，但是要尽早治疗。越早治疗效果越好。
6. 关于alstrom综合症
alstrom综合症因为造成视锥视杆细胞功能下降和丧失，有些症状和全色盲相似，但由于涉及多器官的综合性治疗，目前还没有基因治疗的相关消息。应该是过一段才能被考虑的兵种。建议先到综合性大医院进行诊疗。
Norrie综合征也是具有相似的情况。虽然有报道眼部的病变时有常染色体隐性遗传，因为多器官发病，目前还没有基因治疗的相关消息。 |
