2021 01 28
美国国立眼科研究所（NEI）的科学家已经开发出一种有前途的基因治疗策略，用于治疗一种罕见的疾病，这种疾病会导致儿童严重的视力丧失。这种疾病是Leber先天性黑蒙症的一种形式，由CRX基因的常染色体显性突变引起，这种突变很难用基因疗法进行治疗。科学家使用由患者细胞构建的实验室制造的视网膜组织（称为视网膜类器官）测试了他们的方法。该方法涉及在其天然控制机制下添加正常基因的拷贝，从而恢复了部分CRX功能。该研究报告今天发表在干细胞期刊中。 NEI是国立卫生研究院的一部分。
NEI神经生物学，神经变性和修复实验室主任兼高级研究员Anand Swaroop博士说：“我们的治疗方法可以增加正常基因的更多拷贝，可以潜在地治疗由多种突变引起的常染色体显性LCA。”
美国食品药物管理局于2017年批准了Luxturna用于治疗LCA患者，该患者有RPE65基因突变。尽管被誉为基因治疗的重大进步，但Luxturna对其他形式的LCA无效，包括那些由CRX中常染色体显性突变引起的LCA。
CRX基因编码一种与DNA结合的蛋白质（也称为CRX），并指示视网膜的感光细胞产生光敏色素，称为视蛋白。没有功能性的CRX蛋白，感光细胞将失去检测光的能力并最终死亡。
像常染色体显性LCA这样的疾病很难用基因疗法治疗，因为添加更多的正常基因并不总是能恢复功能。具有常染色体显性突变的人仍然具有该基因的一个正常拷贝，但是该蛋白的突变形式干扰了该正常蛋白。有时简单地添加更多的正常蛋白质，而不是恢复正常功能，可能会以不可预测的方式加剧疾病。
为了探索基因增强疗法（添加正常基因的拷贝）如何影响常染色体显性LCA， Swaroop的团队从两名LCA患者及其未受影响的家庭成员身上开发了视网膜类器官。在卡米尔·克鲁切克博士(斯瓦鲁普实验室的博士后研究员)的带领下，他们分几个阶段构建了复杂的视网膜样组织，从皮肤细胞开始，利用每个志愿者的基因图谱诱导成熟的光感受器和其他视网膜细胞的产生。正如预期的那样，患者类器官产生的感光视蛋白远少于未受影响的家族成员所产生的类器官。
为了仔细控制受体光感受器会表达多少CRX基因，研究小组重新设计了CRX启动子，使其可以与CRX基因一起传递，作为基因治疗的一部分。启动子是一个邻近的DNA序列，它控制着基因何时以及如何表达。研究人员将该基因和他们的工程启动子包装在一种病毒内，这种病毒将它们运送到有机感光器中。
研究小组的基因增强策略恢复了这两例患者的一些类器官的CRX蛋白功能，驱动两种类型的光感受器的视蛋白表达:视杆细胞和视锥细胞。
“事实上，这种策略对两种CRX突变都有效，这非常令人兴奋，”Swaroop说。“基因增强可能是治疗由其他常染色体显性突变引起的LCA的可行方法。”
“这项概念验证性基因治疗研究是迈向一种罕见LCA潜在治疗的第一步，”NEI临床主任、该研究合著者Brian Brooks医学博士说。“这是基础和临床科学研究人员合作的一个很好的实验到临床科学的例子。”
https://medicalxpress.com/news/2 ... e-therapy-rare.html |
