作者：未来之光
随着世界第一款基因疗法药物美国Luxturna的上市，以往被视为不治之症的遗传眼病迎来了得治的曙光。近年生物医药领域发展迅速，有多款基因疗法临床试验进入第三期，细胞疗法也开始进入临床试验，广谱的药物、光遗传疗法等等也不断取得进展，光明的使者正在向我们走来。
由于遗传眼病的“异质性”强，病因和表型千差万别，每个人能够适用的疗法差别很大。那么，认清自己的病情，然后从各种纷至沓来的医科进展讯息中找到适合自己的方案，从而重点关注，及时跟进，并在需要的时候积极配合，甚至主动出击、有所作为，就是每位患友应该做的。
我适合那种疗法？如何找到我“心仪”的疗法？我觉得应该这样：
一、认识你自己
1、基因检测
顾名思义，遗传眼病是由基因变异导致，所以首先要做的是基因检测。基因检测是目前最有效的辅助确诊手段。检测目的一是确诊是不是遗传眼病，哪个基因变异所致，二是变异类型（第二部分具体再谈）。当然，检测不出来的也不是完全无法确诊，也可以通过其它各种检查确诊，只是相对不太容易，且无法适用针对单一基因变异的疗法。
2、确诊表型、病理
相同的基因突变会有不同的表型（症状），不同的突变也会有相似的表型。不同的表型、不同的病理病程，适用的疗法是不一样的（除了广谱），所以确定了变异基因之后一定要请医生给你确诊属于哪种情况，越具体越好，不要仅仅知道一个医学上笼统的病名，比如RP，斯特格氏病等。具体来说：
首先，遗传眼病可分为视网膜和视网膜之外的布鲁赫膜、脉络膜、巩膜等病变。我们这里只谈视网膜病变。
第二、视网膜病变从纵向的层级又可以分为色素上皮层（RPE）病变、感光细胞层病变和最内层的视神经病变。这个从OCT等检查可知。
第三、从横向的范围及先后来讲可分为色素上皮变性（RP）和黄斑变性（MD）。视网膜色素变性（RP）首先是色素上皮退化，然后跟随着感光细胞受累。进展方向是从周边向中心，所以一定会首先出现夜盲。黄斑病变是从中心视野开始退化，向周边发展。色觉异常，畏光。——注意，它又有色素上皮凋亡进而累及感光层（比如有的斯特格氏病stargardt）和单纯的感光细胞退化（比如有的锥杆不良）之分。要搞清楚你的视网膜哪一层、哪一类细胞出了问题。
二、我适合那种疗法？
我们从目前国内正在研究、试验的有可能成药的几种疗法入手分析，每个人根据自己的具体情况对照判断适合哪种疗法。
1、基因替代
适合早中期常染色体隐性基因变异，及X性染色体连锁变异。常隐变异有两个突变点位，纯合或复合杂合。父母不发病。
目前国内已经开展的临床试验有RPE65（三期）、CYP4V2（三期）、RPGR、RS1、USH2A(13区）、ABCA4、RDH12（详情见RP之光爱心联盟2025年01月03日 文章）。其中2024年10月份协和睢瑞芳团队做的RDH12试验用的是因诺维康的新型高效载体，玻璃体用药！这意味着更小的剂量从而更轻的免疫反应，和更大的视野（理论上全域）。
需要说明的是基因疗法越早越好。太晚了目标细胞留存太少或不存在了，就无的放矢了。有研究表明在同一只眼内不同区域用药，每个区域的提升程度也有很大差异（5个和18个字母的区别），就是因为不同区域的目标细胞留存程度不同。
2、基因编辑
适合早中期显性变异，及隐性变异。显性有一个突变位点，父母两人中及祖父母、外祖父母四人中一定有一人发病。但一般发病较晚，症状较轻。由于编辑技术有单点（单碱基）编辑和可能的大片段删除、插入、重组等，所以最好记住自己的突变位点、突变类型，比如缺失、替换、重复等。检测报告上写得很清楚。
目前国内北医三院的杨丽萍团队正在开展针对RHO 135位点显性变异的单碱基编辑（基因沉默），效果初显。另外理论上隐性变异只要编辑修改等位基因中的一个突变即可实现功能，所以也适合基因编辑。两三年前业界大牛美国张锋的公司做过一个试验，纯合的效果更好。
3、光遗传疗法
适合晚期患者。由于目标细胞是内层神经节以及双极细胞，而绝大多数各类晚期患者的内层视网膜仍然存在甚至比较完好，所以基本都适用。相应的，它不是早中期患者的首选，因为一旦用药，细胞被转导进了光敏蛋白基因就拿不掉了，不可逆了，不但基因疗法不再适用，连将来可能的细胞移植、原位转分化也不行了。
目前国内有星明优健、健达九州、中眸生物正在研究试验，进展顺利。武汉沈吟教授（中眸）团队声称可做到Best in class（同类最优），也许是对独创的光敏蛋白的信心。而北京因诺维康公司有一款“靶向双极细胞”的光遗传药物，有消息称今年上半年就可能在国内试验用药——这是前文提到的“新型高效载体”公司，转导效率是一般通用载体的若干倍，再加靶向高一个数量级的双极细胞，那么其效果就非常值得期待。
4，细胞疗法
（1）细胞营养。适合RP，即首先视杆细胞损失，出现夜盲的类型。黄斑病变的不适用。InGel细胞疗法是一种针对视网膜色素变性的创新治疗方法，旨在延缓或改善患者的视力丧失。该疗法通过玻璃体内注射纯化的视杆前体细胞，这些细胞能够分泌含有550多种保护性分子的外泌体，直接作用于患者的视锥细胞，延缓其退化过程。不分患者的基因类型，适用于中晚期，即先杆细胞死亡、先夜盲和视野缺失，并还留存一定的视细胞数量的患者。
InGel疗法的核心优势在于其高效性和安全性。通过使用可生物降解的水凝胶包裹视杆前体细胞，不仅提高了细胞的存活率，还简化了注射过程，降低了手术风险。目前，InGel公司正准备在上海市第一人民医院开展IIT试验。同类的还有美国的Jcyte公司,该公司计划在 2025 年上半年开启三期临床实验。
（2）细胞移植
分色素上皮细胞移植和感光细胞移植以及可能的联合立体移植。顾名思义，适用于失去相关细胞的类型。RP或黄斑变性都有可能首先失去色素上皮细胞，这时候须首先选择移植色素上皮，如果感光细胞也没有了就得再行或同时移植感光细胞。说实话比较繁琐。锥杆细胞营养不良也许大多只是失去了感光细胞，则只需移植感光细胞即可。
国内重庆西南医院又要开展色素上皮细胞移植试验。而武汉睿健的感光细胞移植研究似乎后来居上更胜一筹，信心更足，因为他们是继德国拜耳的感光器移植试验（源于威斯康星的技术）之后世界第二家国内第一家同类研究，且用AI+化学诱导的方法获得感光细胞，成本低，可及性强。且于去年三月获得了美国FDA孤儿药认证。锥杆细胞营养不良的类型可以重点关注。睿健创始人蔡萌教授在去年12月RP之光爱心联盟组织的年会上曾经宣称价格会非常亲民，而近日北大邓洪奎团队和山姆奥特曼的OpenAI 与Retro关于干细胞诱导效率大幅提升的最新成果也为睿健做了背书。下一步就看移植的手术、技术策略了，毕竟不同于身体其他部位的移植，视网膜细胞的排列连接是个问题。
需要说明的是老年黄斑这类非遗传眼病也可以细胞移植。器官移植本来不分遗传非遗传。
5、口服药物
相对广谱。目前正在北京协和第三期试验的Tinlarebant(LBS-008)是针对ABCA4变异的Stargardt等黄斑病变的口服药片剂，旨在通过减少维A的摄取来减少脂褐素的累积。将来不排除其它基因变异者适用，即凡是由脂褐素累积导致的黄斑病变都可能适用。
国际上同类试验药物还有gildeuretinol (ALK-001)氘化维生素，效果也不错。黄斑变性的可以期待一下。
6、其它
1、 国际上广谱基因药物OCU400，SB-007，以及内生药物EA-2353，复旦的人工视网膜，马斯克脑机接口等等，由于离国内患友尚比较远，暂且不谈。等有了进展再及时关注不迟。
2、另外再次强调，视神经萎缩，脉络膜症（比如葡萄膜炎）等非典型视网膜病变，上述疗法尚未涵盖，还请相关患友有针对性地关注、了解。
最后还想说明的有两点，一，相信AI的突飞猛进很快会带来革命性的疗法，使每个人不但拥有不只一种选择，还会是更好的选择。二，笔者为业余人士，且遗传眼病的致病机理即使学界也声称“知之甚少”，自然病程情况在医疗业内也尚属了解不够，所以谬误难免，还请方家指教，患友自己也多多分析研判，免被误导。 |
