近期世界著名华人视网膜基因研究专家、美国弗罗里达大学庞继景教授接受了RP之光爱心联盟的采访，应邀回答了国内RP患者关心的有关国际国内基因研究进展的几个问题，以下是庞教授给我们爱心联盟的回复—
根据你们提出的五个问题，我归纳为三大类，并作了初步解答。下面的这些文字只代表我个人对目前视网膜疾病基因治疗的理解，片面和错误之处在所难免，只供中国的视网膜色素变性病友们参考（无任何法律责任），望周知和谅解。
一、这次美国ARVO会议和之前您了解的一些研究信息能否做一个大概阐述， 包括您自己在内的各种研究、各类疗法的进展？在基因治疗方面最近美国又有哪几个基因开始临床试验或者即将开始临床试验？您认为最新的基因编辑技术对视网膜色素变性（RP）疾病的治疗有多大帮助，有可能治愈RP吗?
基因治疗从1990年美国批准第一个临床试验开始兴起，经过不断探索，到2007年终于在雷柏氏先天性黑矇2型 （RPE65突变）临床试验中获得重要突破。中间虽然经历了很多曲折，但随后越来越多的视网膜隐性遗传病进入应用基因替代疗法的人类临床试验。如视网膜色素变性（MERTK 突变），无脉络膜症 （ REP1突变），性连锁视网膜劈裂症（RS1突变）， Leber 氏遗传性视神经病变（ND4突变），青少年黄斑变性（ABCA4突变），尤赛氏综合征1B亚型（Myo7a突变）。利用基因疗法治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性的临床试验已在美国开始进行。
过去的一年是视网膜疾病基因疗法获得快速发展的一年。这次美国ARVO大会期间，美国食品和***监督局官员报告说，在大约80个新增加的基因治疗临床试验中，有10个和眼科尤其是视网膜遗传病有关。适用于所有晚期RP病人的,利用异种成视力基因转入第二或第三级视网膜神经元再造感光细胞的光遗传基因疗法已进入临床试验。我做了大量临床前开发工作的全色盲2型（CNGA3突变）基因治疗也在2016年进入临床试验，目前治疗病人一切顺利。因为中国的大部分全色盲病人都是由CBGA3基因突变引起的2型，所以这对中国患者来说更是个好消息。而我在临床前试验中倾注了更多心血的雷柏氏先天性黑矇2型基因治疗醒目，其临床三期试验更是取得了较好的结果，有可能成为美国第一个被批准临床应用的基因治疗方法，同时也可能是世界上第一个被批准的视网膜疾病基因治疗方法。应用腺相关病毒介导的基因疗法治疗无脉络膜症取得长期疗效的报告也获得了大家的关注。这是继雷柏氏先天性黑矇2型后第二次证明: 应用腺相关病毒介导的基因替代疗法治疗由较小基因突变造成的隐性视网膜遗传病，特别是原发病灶在视网膜色素上皮细胞的遗传病，很可能成为将来治疗方案的首选。这个试验的成功对于渐进式失明类疾病的治疗更具有里程碑的意义！目前已有400名左右的病人已经或正在这10个视网膜疾病基因治疗临床试验中得到治疗。其中有350人应用的是腺相关病毒载体，并取得了较好的结果。今年进展更多的领域是利用CRISPR/Cas9等最新基因编辑技术治疗视网膜显性遗传或基因较大不能应用腺相关病毒载体治疗的隐性遗传的动物试验研究。虽然这种技术只有2-3年的历史，还需要通过不断完善及临床试验来验证，但它对各种RP患者都得到治疗提供了一个潜在的手段，使大部分视网膜遗传病理论上都有希望用简单安全高效的腺相关病毒载体得到治疗。
目前国外还有很多即将进行临床试验的遗传性视网膜疾病，主要包括：由PDE6A、CNGB1、RP1、RHO基因突变导致的视网膜色素变性；由GUCY2D、RPGRIP1、CEP290、GC1、rd3、NMNAT1、AIPL1、CRB1基因突变导致的Leber先天性黑矇，由RPGR基因突变导致的X-性连锁视网膜色素变性等。由我参与/主导的全色盲1型（CNGB3突变）和蓝色单色视临床试验也将陆续展开。
二、您认为国内最快什么时候开始进入基因治疗实验研究阶段？您有没有和国内医院合作研究的计划
近年来中国的眼科大夫和基因检测机构合作使很多视网膜遗传病病人的突变基因得以确认。国内生产用于病人使用级腺相关病毒的设施也能满足临床试验的要求。我和国内的眼科中心合作也进行了很多视网膜遗传病基因治疗的临床前研究。国内目前的基因治疗实验研究包括两种形式。一种是以开发一种生物新药为目的的以3期临床试验为标志的基因治疗临床试验，这个据我所知因为各种原因还没有正式开展。但是另一种以科研为目的的基因治疗临床试验已有开展，并取得了一定的效果。当然最后的结果还是要通过正式的3期临床试验来证明。如不出意外，我相信2-3年内国内应该开始进入正式的临床试验阶段。我今年最主要的工作之一就是寻找确定国内的志同道合者并和他们一道，建立可持续性的视网膜遗传病基因检测及治疗的合作平台，推动相关临床试验的尽快开展。
三、您觉得国内是否适合这样一个研究方式：某种突变基因由于患者居多也就意味着可以提供给医疗机构足够多的样本数，那么医疗机构会考虑率先研究治疗吗？
这个说法有道理，但不能一概而论。病人数量多，对于研发机构来说，有更好的商业价值；但目前的基因治疗技术对哪种突变疾病更有效，在开发的顺序上起着更大的作用。2010年以前，一方面因为具有确切基因诊断的每一种视网膜遗传病病人的数量较少，另一方面作为新技术初期应用的研发费用及投资风险又很高。这些情况使基因治疗的商业开发一直比较缓慢。但是这几年随着基因治疗安全性得到越来越多的证明，美国药监部门对罕见病的临床试验简化了手续，进而降低了研发费用。越来越多的国际大公司开始向以视网膜遗传病基因治疗为代表的基因治疗领域投入研发资金。目前国外开发一个普通一类新药至少要花费12亿美元，而目前开发一个基因治疗孤儿药的费用为2100万美元；在我国开发一个基因治疗孤儿药估计3000万左右人民币就可以。所以现在的当务之急是首先要尽快普及基因检测，确认中国视网膜遗传病病人的发病情况。然后根据先治隐性遗传病，后治显性遗传病；先治疗能用腺相关病毒载体的疾病，后治疗只能应用其他载体的疾病。先治小基因突变，然后大基因突变疾病；同时考虑病变的部位，是单纯功能性病变/视细胞的器质性病变还是兼而有之，并根据动物实验的结果做综合判断。最后还要根据病人视细胞存活状况，确定适用传统的基因替代疗法或异种成视力基因导入的光遗传学疗法。在中国的基因治疗最好要由简入繁，先易后难，应用相对成熟技术，选择已确认安全有效的方法开始对特定的研究较深入的疾病进行基因治疗，争取有一个好的开端，不走弯路，逐渐深入。对病人较多的病种，采用新药开发的商业模式；对病人很少的罕见突变病种，也可采取科学研究的方式通过临床试验解决。
我相信通过商业投资，政府资助，基金会和个人赞助的方式，很快就会使基因治疗造福于广大的中国视网膜遗传病患者。 |
