2025年12月25日
一项新研究挑战了长期以来人们对某些基因变异必然导致遗传性失明的认知。麻省总医院布莱根医院的研究人员利用大型公共生物样本库发现，那些被认为100%会导致遗传性视网膜变性（IRD）的基因，实际上仅在不到30%的病例中致病。
研究人员表示，发表在《美国人类遗传学杂志》上的研究结果挑战了人们对遗传性视网膜疾病和其他罕见遗传病的疾病遗传学传统理解，并可能对基因检测的临床应用和新疗法的开发产生影响。
一个多世纪以来，遗传学的核心范式是：罕见遗传疾病（通常因格雷戈尔·孟德尔的发现而被称为孟德尔病）是由单个关键基因的“拼写错误”引起的。数十年来，对包括遗传性视网膜疾病（IRD）在内的多种遗传疾病患者及其家庭的研究都支持了这一范式。IRD是导致成年人法定失明的主要原因。与其他孟德尔疾病一样，IRD曾被认为是单基因遗传的——单个基因的改变总是导致相同的生理疾病。
该研究的资深通讯作者、麻省眼耳医院眼基因组学研究所所长、麻省总医院布莱根医疗系统成员、哈佛医学院查特洛斯眼科学教授埃里克·皮尔斯博士表示：“我们的研究表明，普通人群中携带与遗传性视网膜疾病相关的基因变异的人数远高于之前的预期，这些基因的人群外显率明显低于传统假设，这些发现令人震惊，并表明传统的孟德尔遗传病范式需要更新。”
由于大多数基因研究通常在诊所进行，且研究对象包括已患病的个体和家庭，因此可能会高估疾病的外显率。这种假设被称为确定性偏差——即无意中选择了外显率最高的基因变异和最易感的遗传背景。大型志愿者生物样本库的出现，将基因数据和临床数据联系起来，为基因研究提供了新的资源，并使罕见病遗传学研究能够采用比以往更客观的方法。
麻省眼耳医院的研究人员利用美国国立卫生研究院的“我们所有人研究计划”（All of Us Research Program，简称AoU）和英国UK Biobank，简称UKB 这两个大型生物样本库，来确定某些基因变异导致遗传性视网膜疾病（IRD）的频率。他们整理了一份包含33个基因中167个致病变异的列表，这些变异此前已被报道会导致IRD。随后，他们对317,964名AoU参与者进行了这些变异的筛查，并确定了481名具有明确IRD相关基因型的个体。
研究人员使用来自电子健康记录 (EHR) 数据的严格的国际疾病分类 (ICD) 诊断代码，发现仅有 9.4% 的人被诊断患有遗传性视网膜疾病 (IRD)。而使用更广泛、更宽松的 ICD 代码集（包括其他类型的视网膜疾病和视力丧失），他们发现携带已知基因变异的个体中，仅有 28.1% 的人患有相关的 IRD。
为了验证这些发现，研究团队使用了英国UK Biobank（UKB）的数据。该数据库收集了约10万名参与者的视网膜图像，为研究人员提供了一种不同的方法来确定视网膜疾病的证据。在携带遗传性视网膜疾病（IRD）相关变异的个体中，16.1%至27.9%表现出明确或可能的IRD特征，与AoU数据集中的估计值非常吻合。参与者的基本人口统计学特征、吸烟史、社会经济地位和合并症均不能预测疾病的发生率。
研究结果表明，疾病的发生需要额外的遗传或环境修饰因素。这种认识的转变可能会影响基因检测在临床上的应用，并为遗传性视网膜疾病和其他遗传性疾病的新疗法研发提供信息。这种新方法已成功应用于家族性高胆固醇血症等疾病的治疗。
作者署名：除第一作者 Zaslavasky 和共同通讯作者 Pierce 和 Rossin 外，麻省眼耳医院的其他共同作者包括 Liyin Chen、Chloe Park、Emily M. Place、Daniel Navarro-Gomez、 Seyedeh M. Zekavat 博士、Christopher F. Barile 和 Kinga M. Bujakowska 博士。
披露：作者提供的披露表格可在期刊文章全文中找到，网址为 https://www.cell.com/ajhg/home。
https://www.eurekalert.org/news-releases/1110431 |
