AAVantgarde完成1.41亿美元B轮融资，领先双载体基因疗法临床实验持续加速，领跑遗传性视网膜疾病治疗
2025年11月4日
今天，AAVantgarde Bio宣布完成B轮融资，筹集1.41亿美元（1.22亿欧元），用于推进其针对遗传性眼病的基因疗法项目。这笔融资成为今年欧洲眼科生物技术领域规模最大的私募融资之一。本轮融资由施罗德投资集团领投，现有投资者Atlas Venture和Forbion跟投，安进创投以及多家新投资者也参与其中。
这家意大利公司正在研发治疗Stargardt病和Usher 1B型的疗法，这两种遗传性视力丧失疾病均由异常大的基因突变引起，而传统的腺相关病毒（AAV）载体无法容纳这些突变基因。该公司的专有平台旨在绕过这一限制，有望将基因疗法的适用范围扩大到长期以来被认为无法治疗的患者。
AAVantGarde Bio 的首席执行官 Natalia Misciattelli 解释说：“即使基因比标准 AAV 允许的范围更大，我们也能从根本上解决问题。我们拥有一个专有的平台，该平台利用两种技术：DNA 拼接和蛋白质拼接，来递送我们需要的大型蛋白质。”
首个获批用于治疗失明的基因疗法Luxturna 证明，替换缺失基因可以恢复视力，但由于其靶向突变较为罕见，其应用仍然受到限制。AAVantgarde Bio 则寄希望于通过攻克更常见的疾病，将这一小众成功案例转化为一个具有更广泛临床和商业影响力的平台。
AAVantgarde Bio 的核心策略在于解决困扰基因治疗研究人员多年的一个难题：载体大小。大多数 AAV 载体只能携带约 4.7 千碱基对的 DNA，这对于许多与遗传性视网膜疾病相关的基因而言几乎不够。AAVantgarde Bio 选择靶向的两种疾病长期以来都被认为在技术上无法成药，这并非因为它们的生物学机制晦涩难懂，而是因为它们的基因体积过大，无法装入传统的病毒载体中。
AAVantgarde Bio公司首个旨在用其候选药物AAVB-081治疗的疾病是Usher综合征1B型，这是一种罕见病，由MYO7A基因突变引起，导致先天性耳聋和进行性视力丧失。此前，由于安全性和生产方面的难题，使用慢病毒载体的基因疗法尝试均以失败告终，导致该疗法缺乏有效的递送方式。
其第二个项目AAVB-039针对的是Stargardt病，该病虽然更为常见，但同样棘手。Stargardt病的遗传机制明确，但未满足的医疗需求巨大，ABCA4基因过大，无法使用标准载体。AAVantgarde Bio公司基于内含肽构建的载体旨在通过在细胞内重新组装ABCA4蛋白来解决这个问题。
第一种方法，即该公司称之为“双混合平台”的方法，将基因序列一分为二。每一半分别包装在各自的AAV载体中，一旦两半到达同一个细胞核，它们就会重新结合，重建完整的基因。AAVantgarde Bio公司针对Usher 1B的治疗方案正是基于这项技术。在该方案中，该公司使用AAV8衣壳、特异性启动子和视网膜下注射，将药物直接递送到支持视觉的细胞层。
“值得注意的是，这项DNA拼接技术是由我们的创始人[Alberto Auricch]发明的，”Misciattelli说道。
对于Stargardt病，AAVantgarde Bio公司采取了一种略有不同的方法。他们的Intein平台并非重新连接DNA片段，而是作用于蛋白质层面。治疗基因被分成两部分，每部分产生一个蛋白质片段，然后利用天然存在的内含肽（一种最初在蓝藻中发现的分子连接）在细胞内“自我缝合”在一起。“在我们的Stargardt病项目中，我们采用的是蛋白质剪接技术，”Misciattelli说道，“我们使用了一组特定的内含肽，其效率达到了单个载体的92%，你知道这几乎不可能达到如此高的效率。”
如果这一效率确实在患者身上得到证实，那将是大分子基因递送领域的一项重大进步。该公司已在基因 敲除猪模型和非人灵长类动物中证明了 其基因表达水平较高，这表明其构建体在进入临床试验之前即可达到具有生物学意义的活性。
两者都依赖于特性明确的组件，特别是AAV8载体和视网膜下递送技术，这些技术在眼科领域已经成熟。“从风险角度来看，眼科是测试平台技术的合理领域，因此我们不希望风险叠加。这就是我们使用已经在数千名患者身上进行过试验和验证的AAV8载体的原因，”Misciattelli解释道。
理论上，这些相同的剪接技术可以应用于数千个其他人类基因，这些基因超出了AAV的自然表达极限。“还有4000个其他更大的基因，这项技术也可能很有前景，”Misciattelli说道。“我们知道，我们也可以在其他组织中表达其他大型基因。”不过，目前该公司仍专注于遗传性视网膜疾病，这类疾病的遗传机制明确，病变部位相对集中，且迫切需要有效的治疗方法。但Misciattelli表示，未来拓展该平台的应用范围已列入计划。
从第一代基因疗法中汲取的经验教训：哪些方面做得好，哪些方面做得不好
2017年，Luxturna成为首个获批用于治疗遗传性致盲疾病的基因疗法，这标志着该领域的一个里程碑事件。Luxturna由Spark Therapeutics公司研发，后被罗氏收购。这种针对RPE65基因突变引起的视网膜营养不良的单次治疗方案表明，替换缺陷基因可以使视力逐渐丧失的患者恢复有意义的视力。临床上，Luxturna取得了无可争议的成功：试验数据显示患者功能持续改善，患者的反馈也广受赞誉。
然而，从商业角度来看，情况则更为复杂。据估计，美国仅有1000至2500名RPE65基因突变患者符合治疗条件，这限制了该疗法的普及范围。尽管双眼治疗的初始定价约为85万美元，但Luxturna在2018年至2023年间的总收入约为 2.5亿美元 ，远低于分析师此前预测的5亿至7亿美元。此外，由于需要具备视网膜下注射能力的专业手术中心，以及识别符合条件的患者所带来的后勤负担，该疗法的推广也受到阻碍。
从AAVantgarde Bio的角度来看，Luxturna的成功并非失败，而是规模化。“如果你和患者群体交流，他们会告诉你Luxturna取得了巨大的成功。问题在于RPE65患者数量有限。因此，从商业角度来看，关键在于了解患者群体在哪里，以及了解其流行病学特征。Stargardt综合征非常普遍，而Usher 1B是最常见的亚型。”
这种商业逻辑是AAVantgarde Bio公司战略的基石。该公司瞄准Stargardt病（据估计， 全球约有550万 黄斑营养不良患者，其中约12%患有此病，即66万人）和Usher综合征1B型，押注其疗法能够惠及更广泛的患者群体，同时也攻克了这种技术难度极高的基因。
该领域另一个早期警示案例来自ProQR Therapeutics公司，该公司研发的基于RNA的疗法sepofarsen旨在纠正导致莱伯先天性黑蒙10型（LCA10）的CEP290基因突变。该疗法早期显示出良好的前景，但最终 在2022年的二/三期临床试验中失败 ，未能达到其主要终点——视力改善。这一结果再次表明，在小规模患者群体中评估功能性视力改善以及设计足够灵敏的终点指标来衡量细微的改善是多么困难。
与ProQR公司通过修复RNA间接恢复蛋白质表达的方法不同，AAVantgarde Bio公司的疗法采用基因增强技术，直接导入缺失基因的正常拷贝，从而直接产生缺失的蛋白质。该公司团队认为，这对于单基因视网膜疾病而言是一种更直接、更持久的解决方案。
AAVantgarde 的两个主要项目与视网膜基因治疗领域的前一个案例遥相呼应：MYO7A（Usher 1B）和 ABCA4（Stargardt）都曾是赛诺菲和牛津生物医学公司在慢病毒项目 SAR421869 和 SAR422459 下进行研究的项目。这两个项目均 于 2020 年被赛诺菲 放弃。
Stargardt竞赛：殊途同归
AAVantgarde Bio并非唯一一家致力于恢复Stargardt病中ABCA4功能的公司。该领域正朝着同一个基因目标迈进，但所使用的工具却截然不同。
SpliceBio 是一家同类公司：其候选药物 SB-007 也依赖于蛋白质剪接来重建 ABCA4，但采用的是该公司自主研发的双 AAV 载体架构。该药物的 1/2 期临床试验 于 2025 年 3 月完成了首例患者给药 ，公司将 SB-007 定位为治疗所有 ABCA4 突变。这使得 SpliceBio 在靶点和递送方式方面都成为直接的竞争对手。
Ascidian Therapeutics 另辟蹊径，采用了 RNA 外显子编辑技术。ACDN-01 并非植入替代基因，而是在视网膜下手术后，于 RNA 水平编辑 ABCA4 转录本。该项目目前处于 I/II 期临床试验阶段， 已获得FDA 快速通道资格；此外，罗氏公司也 与 Ascidian合作 ，在神经学领域开发了同一平台，以对该编辑方法进行外部验证。对于患者而言，实际问题是：RNA 编辑能否在体内实现足够的功能恢复，同时又不受 DNA 递送有效载荷的限制。
VeonGen Therapeutics（前身为ViGeneron）是另一家处于临床阶段的Stargardt病治疗候选公司。这家总部位于慕尼黑的公司正在开发VG801，一种旨在递送全长ABCA4基因的双AAV疗法。该项目已进入I/II期临床试验，并获得了 FDA 的再生医学先进疗法（RMAT）、孤儿药和罕见儿科疾病认定。
对于AAVantgarde Bio公司而言，成功需要体现在多个层面。在临床方面，未来两年将着重证明其双载体和内含肽疗法能够安全有效地改善患者的视力，并带来显著且持久的疗效。LUCE-1和CELESTE试验的早期结果将侧重于安全性和生物活性标志物，但真正的成功意味着患者能够切实感受到的功能性改善。
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