2025年8月6日
Ocugen 表示，未来三年内，公司将致力于重塑眼部疾病基因治疗市场，向市场推出三种治疗失明相关疾病的药物，其中两种目前处于临床试验后期阶段。
临床进展最快的是 Ocugen 的 OCU400 修饰基因疗法，旨在治疗早期至晚期视网膜色素变性 (RP) 病例，包括临床/或基因诊断疾病为综合征形式和非综合征形式。
Ocugen 希望在 Spark Therapeutics 及其母公司罗氏近年来未能取得成功的地方取得成功，即通过其开创性的基因疗法 Luxturna® (voretigene neparvovec-rzyl) 建立商业上成功的腺相关病毒 (AAV) 基因治疗特许经营权，用于治疗一种眼部疾病。Luxturna® 在 2017 年创造了历史，成为首个获得 FDA 批准的遗传性疾病基因疗法。两年后，罗氏收购了 Spark。
为此，Ocugen 表示正在美国和加拿大积极招募 5 岁及以上的患者进行 III 期 liMeliGhT 试验 ( NCT06388200 )，并预计将及时完成招募以生成所需的数据，以支持 FDA 生物制品许可申请 (BLA) 以及欧洲药品管理局的上市许可申请 (MAA)，这两项申请都预计在 2026 年进行。liMeliGhT 试验重点关注与视紫红质 (RHO) 突变相关的 RP，以及任何其他具有 RP 临床表型的 RP 相关突变。
Ocugen 董事长、首席执行官兼联合创始人 Shankar Musunuri 博士告诉GEN Edge：‘’Ocugen 的疗法比针对单个基因的传统基因疗法更具优势。他指出，由于 RP 与100 多个基因中的 200 多个 RHO 突变有关，因此需要 100 种传统的基因治疗产品，这对于生物技术和制药公司来说是不可能的。”
Musunuri说：“有些人是XLRP（X连锁视网膜色素变性）并接受基因治疗是因为这类患者占RP患者的5%到10%。”1月7日发表在《自然之眼》杂志上的一项研究表明， XLRP的发病率在5%到15%之间。Musunuri补充道：“好吧，他们至少有几千名患者。从商业角度来看，这很有意义。但仍然有很多患者被排除在外。” Ocugen估计，美国和欧洲有30万人患有RP。
“全球重大影响”
Musunuri 坚称：“通过我们的疗法，我们可以针对所有 RP 患者，并在全球范围内产生重大影响。”
Musunuri 在 Ocugen 第二季度财报电话会议上告诉分析师，由于其新颖的与基因无关的作用机制，OCU400 有可能解决与 RP 相关的 100 多种不同的突变。
相比之下，Luxturna 适用于治疗与单个基因（视网膜色素上皮特异性 65 kDa 蛋白 (RPE65 )）两个拷贝突变相关的视网膜营养不良症。患者必须患有遗传性视网膜疾病，例如视网膜色素变性 (RP) 或莱伯先天性黑蒙 (LCA)，并且医生确定患者体内有足够数量的存活的视网膜细胞。
Musunuri解释道：“我们发现，任何缺陷都会导致关键功能基因，例如负责细胞发育、代谢、炎症、光转导和细胞存活的转录因子，都受到抑制。我们在RP中发现了一个缺失的环节：一个修饰基因NR2E3，它受到了抑制，”
NR2E3 调节视网膜内的多种生理功能。Musunuri说：“通过AAV上调NR2E3基因，它会调节所有这些关键的功能基因，恢复它们的功能，重置体内平衡，并为这些视网膜细胞的生存创造一个健康的环境。正是基于这一理念，我们才能对抗这种疾病，我们不像基因编辑那样，一次只针对一个基因或一个突变。”
提高商业可行性
Ocugen 认为，针对多个基因可以扩大治疗人群，从而提高 OCU400 的潜在商业可行性。
据罗氏公司称，Luxturna 在 2024 年的销售额为 1800 万瑞士法郎（2230 万美元），而 2023 年的销售额约为 4600 万瑞士法郎（5690 万美元），均远低于2022 年3.5 亿至 7.5 亿美元的峰值销售预测，以及该疗法获批时的 10 亿至 30 亿美元的终身总收入。
医疗咨询公司 Recon Strategy 发表的一篇文章指出，Luxturna 的商业化进程受阻，部分原因在于其患者人数被高估。Luxturna 的病例数量约为 650 人，远低于美国 1,000 至 2,000 名患有双等位基因 RPE65 相关视网膜营养不良症患者的预估。Luxturna 每只眼睛的标价高达 42.5 万美元，这也是导致销售缓慢的另一个因素。
罗氏已完全注销 Spark，并记录了 21.22 亿瑞士法郎（26.24 亿美元）的商誉减值，这笔减值是罗氏在 2019 年以 43 亿美元收购 Spark 时产生的（由于 5 亿美元预计净现金未能按预期实现，因此价格从最初的 48 亿美元下调）。
Ocugen 还在进行 I/II 期临床试验 ( NCT05203939 ) ，研究 OCU400 治疗 CEP290 突变的先天性黑蒙 (LCA) 患者。OCU400 已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的再生医学先进疗法 (RMAT) 和孤儿药资格认定，以及欧洲药品管理局的孤儿药产品资格认定 (OMPD) 和先进疗法药物 (ATMP) 分类。
瞄准RORA
OCU400 计划于明年进行 BLA，而 Ocugen 希望在 2027 年采用同样的方法开发 OCU410ST，这是一种用于治疗 Stargardt 病（ABCA4 相关视网膜病变）的药物，使用AAV5 向视网膜传递 RORA（RAR 相关孤儿受体 A）基因。
上个月，Ocugen 为其 II/III 期 GARDian3 试验 ( NCT05956626 ) 中的首例患者进行了给药。该试验计划招募 51 名确诊为 Stargardt 的患者，其中 34 名患者将在视力较差的眼睛接受一次性视网膜下注射 OCU410ST（200 μL，浓度为 1.5 × 1011 个载体基因组/毫升），而 17 名患者将被分配到未接受治疗的对照组。该试验的主要终点是萎缩性病变的缩小，而关键的次要终点包括与对照组相比，最佳矫正视力 (BCVA) 和低亮度视力 (LLVA) 的改善。
OCU410ST 于今年五月获得 FDA 儿科罕见疾病认定，用于治疗 ABCA4 相关视网膜病变，包括 Stargardt 病、视网膜色素变性 19型 和视锥-视杆细胞营养不良 3型。OCU410ST 此前已获得 FDA 和欧洲药品管理局 (EMA) 授予的用于治疗 ABCA4 相关视网膜病变的孤儿药认定。据 Ocugen 估计，Stargardt 患者人数约为 10 万。
Ocugen 计划于 2028 年提交第三份生物制品许可申请 (BLA)，申请对象为 OCU410。OCU410 是一种多功能修饰基因疗法，旨在靶向多种通路，用于治疗地图样萎缩 (GA)。GA 是干性年龄相关性黄斑变性 (dAMD) 的晚期阶段，Ocugen 估计该病患者人数在 200 万至 300 万人之间。与 OCU410ST 类似，OCU410 使用腺相关病毒 (AAV) 向视网膜递送 RORA 基因。
Musunuri 说道：“疾病进展靶向氧化应激、脂质代谢、炎症和补体系统等关键通路——dAMD 中的这些通路与 Stargardt 中的退化通路相同，因此两者都可以通过 RORA 修饰剂进行治疗。它调节所有这些通路，并为感光细胞和 RPE 细胞的生存创造一个健康的环境，这是一个非常强大的概念，”
OCU410 目前正在进行 I/II 期 ArMaDa 临床试验 ( NCT06018558 )，该试验已于今年 2 月完成 II 期患者给药，51 名受试者随机分为治疗组和对照组。OCU410 I 期临床试验预计将于 2026 年进入 III 期。
近年来，佐治亚州（GA）迎来了两种备受瞩目的新疗法——Apellis Pharmaceuticals 的 Syfovre®（培西他考普兰注射液）和 Astellas Pharma 的 Izervay™（阿伐那普他玻璃体腔注射液）。这两种疗法都受益于密集的广告宣传：Syfovre 的广告由Henry Winkler主演，他在 20 世纪 70 年代的情景喜剧《快乐的时光》（Happy Days）中饰演Fonzie；而 Izervay 的广告歌则取材于 War 乐队 1975 年的热门歌曲《Low Rider》。
Izervay 和 Syfovre 均靶向补体系统，Izervay 抑制 C5，Syfovre 抑制 C3。Musunuri 说：“这种疾病的核心在于氧化应激和脂质代谢。因此，RORA 调节所有这些途径，并为感光细胞和 RPE 细胞的生存创造相同的健康环境。这是一个重要的区别。”
其他区别：Syfovre 和 Izervay 需要每月或每两个月注射一次（Syfovre 每 25-60 天注射一次；Izervay 大约每 28 +/- 7 天注射一次），而 OCU410 是一次性治疗。
修饰基因治疗平台
与 OCU400 一样，OCU410 和 OCU410ST 也采用了 Ocugen 的修饰基因治疗平台。该平台基于核激素受体 (NHR) 的应用，据该公司称，NHR 具有实现体内平衡的潜力。使用 NHR 使该平台能够应用一种基因未知疗法，不仅可以解决突变基因，还可以提供基因网络健康和生存的分子重置。
穆苏努里说道：“我们对我们新型改良基因治疗平台的进展充满热情，我们始终坚定不移地致力于提供一次性终生治疗，以满足数百万失去视力面对可怕前景的患者带来希望。”
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