2025年5月23日
宾夕法尼亚大学兽医学院的视觉科学家开发了新的工具——四种新型启动子——来应对治疗导致视力丧失的晚期遗传性视网膜疾病的挑战。即使在疾病的中晚期，这些启动子也能在视杆和视锥光感受器中驱动强烈而特异的基因表达，其表现优于目前在视网膜基因治疗中使用的大多数启动子。
遗传性视网膜退化（IRD）是一组遗传性疾病，由于眼睛的感光细胞因其功能和生存所需的基因突变而死亡，导致渐进性视力丧失。
基因治疗已成为一种有前景的方法，可以替代或补充有缺陷的基因来保护或恢复视力。然而，大多数现有的基因治疗策略都是在疾病早期阶段开发和测试的，这在治疗已经发生严重视网膜损伤后诊断的患者方面留下了巨大的空白。
现在，在《分子疗法》上发表的一项研究中，宾夕法尼亚大学兽医学院视网膜实验疗法部门的研究人员及其合作者开发了一种强大的新工具包来帮助缩小这一差距。
在宾夕法尼亚兽医学院眼科助理教授Raghavi Sudharsan和Corinne R.Henry Bower眼科教授William A.Beltran的带领下，该团队开发了四种新型感光细胞特异性启动子。该论文的主要作者Sudharsan解释说，这些“DNA的短片段充当分子‘开关’，打开靶细胞中的治疗基因，即使在疾病的中晚期，也能在视杆和视锥光感受器中驱动强烈而特异的基因表达”。
Sudharsan继续说道：“目前使用的大多数启动子只在健康的动物模型中进行了测试，当视网膜退化时，它们的性能往往会下降。相比之下，新开发的启动子是根据它们在已经失去一半以上感光细胞的视网膜中开启基因活性的能力来选择的，这使得它们与患者经常被诊断出的疾病阶段更相关。”在面对面比较中，新启动子在表达强度和特异性方面都优于广泛使用的GRK1启动子。
Sudharsan说：“这项研究解决了IRD治疗中最大的障碍之一：如何在大部分视网膜已经退化后提供有效的基因治疗，我们对基于GNGT2的启动子的性能特别兴奋，即使在晚期疾病阶段，它在视杆细胞和视锥细胞中也表现出很强的表达。而且它们的小尺寸（低于850个碱基对）使其成为腺相关病毒AAV包装的理想选择，这与一些明显更大的传统视锥启动子不同。”
该团队还强调，这些启动子对光感受器的高度特异性可能有助于限制脱靶效应并减少潜在的免疫反应——这是安全性和长期疗效的重要考虑因素。
研究人员结合转录组分析、计算机模拟和大型动物模型的体内筛选，鉴定了一套在退化的光感受器中保持活性的新型短启动子。这些包括来源于GNGT2、IMPG2和PDE6H基因的启动子，当通过AAV递送到模仿人类IRD的犬模型的视网膜中时，这些启动子表现出强烈的细胞特异性表达。
“这些发现强调了在临床相关模型和适当的疾病阶段测试启动子的重要性，不幸的是，这在细胞培养或视网膜类器官中无法建立，”资深作者William A.Beltran说，他领导着视网膜治疗实验部门。“它们为新一代基因疗法奠定了基础，这些疗法更有效、更精确，更能满足遗传性视网膜退化患者（无论是人还是动物）的现实临床需求。”
宾夕法尼亚大学已提交启动子技术的临时专利申请。
William Beltran是宾夕法尼亚大学兽医学院临床科学与高级医学系Corinne R.和Henry Bower眼科教授兼视网膜治疗部门主任。
Raghavi Sudharsan是宾夕法尼亚兽医学院临床科学与高级医学系眼科的研究助理教授。
其他作者包括宾夕法尼亚兽医学院的Gustavo D.Aguirre、Aditi Ahuja、Natalia Dolgova、Valerie L.Dufour、Jennifer Kwok、Leonardo Murgiano、Yu Sato和Svetlana Savina，以及匹兹堡大学医学院的Leah C.Byrne和Morgan Sedorovitz。
这项工作得到了美国国立卫生研究院拨款RO1-EY006855、RO1-EY017549、RO1-YY033049和P30-EY001583、抗盲基金会和宾夕法尼亚大学（Beltran）的支持。
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