2024 年 11 月 14日
我们生活在一个眼科新疗法（包括基因和细胞疗法）取得空前进步的时代。突破性的治疗方法为患者带来了战胜威胁视力疾病的希望。但如果您与 Arun Upadhyay 博士交谈，您会发现过去几十年的进步才刚刚开始，尤其是在视网膜护理领域。
Upadhyay 博士是 Ocugen 的首席科学官，他接受了《眼科时报欧洲版》的采访，解释了正在进行的 OCU400 试验，OCU400 是一种针对视网膜色素变性的修饰基因治疗候选产品。在这里，他谈到了一种与基因无关的视网膜疾病疗法，并解释了为什么老年性黄斑变性、Stargardt 病和其他疾病可能并不像我们想象的那么简单
编者注：为清晰起见，下面的记录经过了轻微的编辑。
哈蒂·海耶斯：大家好。我叫哈蒂，是《眼科时报欧洲版》的编辑。今天和我一起做访谈的是阿伦·乌帕德海耶博士。乌帕德海耶博士，非常感谢您接受我的采访。我很高兴与您讨论基因疗法以及 Ocugen 的情况。
Arun Upadhyay 博士：非常感谢。我们参加了 EURETINA 2024 会议，并在会议上展示了与 OCU400 视网膜色素变性 (RP) 和莱伯先天性黑蒙 (LCA)疾病） I/II 期研究相关的数据。此外，我们还讨论了正在进行的 OCU400 III 期研究设计。对于 OCU400，我们从视网膜色素变性和莱伯先天性黑蒙的 I/II 期研究开始。在研究的视网膜色素变性部分，我们共招募了 18 名受试者，分为 I 期和 II 期……I 期是剂量递增研究，采用 3+3 设计，II 期是我们的扩展阶段，我们招募了接受高剂量产品的其他 [RP] 受试者。在研究的第二阶段，我们还将该试验扩展到莱伯先天性黑蒙患者，并且在该组中，我们对***患者和儿科患者进行了给药。
I/II 期研究基本上是我们推进 III 期临床研究的基础。在 I/II 期中，OCU400 总体上是安全的，耐受性良好。我们的安全性非常好。此外，我们还研究了这些患者的探索性疗效数据。在 RP 患者群体中，我们看到许多患者对各种功能性视力参数有反应，例如活动能力、最佳矫正视力和低亮度视力 [LLVA]。大多数患者的反应要么是病情稳定，要么是这些参数有所改善。
因此，我们正在进行的 III 期研究主要针对视网膜色素变性患者，在本次试验中，我们共有 150 名患者将参与这项研究，分为两个组，即视紫红质组75人和基因无关组75人。在每个组中，这 75 名患者将以 2:1 的比例进一步随机分配，要么接受 OCU400 产品，要么作为未治疗的对照。该研究阶段将只包括一个剂量水平，因此只是一项单剂量研究，它涉及儿童和***参与者。如您所知，这是视网膜下手术，因此注射是视网膜下途径。这项研究的主要终点将是移动性，我们称之为 LDNA，即亮度依赖性导航评估。在这个主要终点中，我们基本上是在观察从基线到随访 12 个月的勒克斯水平的变化。因此，我们定义这一主要终点的“响应者”的方式是，任何接受治疗并在活动过程中显示出 2 勒克斯或更多改善的患者都将被定义为响应者。满足主要终点的标准是将治疗组中的响应者与未接受治疗的对照组进行比较。
HH：对于那些不太熟悉的人来说，与基因无关疗法背后的哲学是什么？
AU：这个问题问得非常好。所以，如果你看看遗传性视网膜疾病领域，如你所知，目前已知有 300 多个基因会导致遗传性视网膜疾病。如果你看看 RP，有近 100 个基因与这种疾病有关。所以，从疾病的角度来看，视网膜色素变性具有高度异质性的阶段，无论是临床原因还是遗传原因。这个领域最大的挑战之一是，有些突变在自然界中很罕见，但也有许多突变在自然界中极其罕见，而患者群体并不那么多。
因此，当我们研究传统的基因治疗方法（即基因增强或基因编辑）时，尽管它们有可能修复某些基因的遗传缺陷，但从迄今为止的整体临床开发情况来看，在 Luxturna [voretigene neparvovec-rzyl，Spark Therapeutics] 之后，我们在该领域没有任何产品获批。不仅如此，如果您看看我们在这个领域的产品线，就会发现它仍然只针对使用这些方法的少数突变组。而且，我们仍然没有看到太多成功的产品，原因是当您观察疾病病理生理学时，这些疾病并不像我们想象的那么简单。它的原理非常复杂……即使它们是遗传性疾病，[遗传学] 也不是真正决定疾病发作、疾病严重程度或疾病进展的唯一因素。还有其他因素会影响整体发病机制、临床症状、表现以及疾病对患者的影响。这不仅仅是基因突变。
我们已经了解到，还有更多的事情正在发生，那么究竟发生了什么？这种疾病究竟发生了什么导致视力丧失？这基本上是光感受器的退化。因此，如果我们能找到一种方法来保护光感受器，并增强现有光感受器的功能，那么我们就有可能为该领域更多的患者带来益处。这就是我们的与基因无关疗法、修饰基因治疗概念发挥作用的地方。
因此，在我们的发明人 Neena Haider 博士进行的临床前开发和早期发现研究中，我们了解到有一组基因属于核激素受体类。它们只不过是一种转录因子。它们是一种调节分子。它们调节视网膜中的各种通路，这些通路对于维持视网膜的健康和视网膜的功能至关重要。我们注意到，在动物模型中，无论它们的基因突变如何……一些关键转录因子或关键调节因子都受到抑制。其中一些关键调节因子是核激素受体基因，NR2E3或 OCU400 就是其中之一。因此，当这些动物被给予 OCU400 时，我们观察到它将所有那些被抑制、下调的主要调节基因的水平恢复到正常生理水平。这就是作用机制。
我们的与基因无关疗法更像是传递一种分子 OCU400，它可以使视网膜内改变的细胞和分子通路保持稳态，这对于保持光感受器的功能和结构至关重要。通过这样做，我们将能够……阻止疾病的进展，甚至在某些情况下，根据我们在 I/II 期研究中看到的情况，功能部分出现逆转。LLVA 的视力提高，移动过程中的视力改善。这就是我们更广泛的与基因无关疗法，它有可能为更广泛的 RP 患者群体带来益处，无论患者的遗传背景如何。
HH：就基因治疗而言，最大的机遇是什么，最大的挑战是什么？
AU：首先，我将介绍开发挑战，然后介绍这种基因治疗方法的潜力。如果您了解开发挑战，就会发现基因治疗产品当然是复杂的生物制剂。因此，如果您了解不同类别药物的演变，我们会发现我们从小分子开始，然后是生物制剂，然后是基因治疗产品。从开发的角度来看，这种演变包括化学、制造和控制 [CMC] 质量、控制关键质量属性、靶向性和配方稳定性，所有这些都是 [研究人员] 面临的挑战，因为如果我们只解决罕见疾病领域，那么我们认为这不是更大的挑战。但是，当我们开始将这种基因治疗技术多样化到其他疾病领域或更大的疾病领域时，这仍然是一个重大挑战，因为这些领域的产品需求非常大。这些问题是我们可能面临的开发挑战。
但是当我看到基因治疗的潜力时……传统的基因疗法目标是修复有缺陷的基因，方法是提供有缺陷基因的正常副本，或者找到一种方法来修复受影响的细胞、组织或器官内的有缺陷基因。这很好，但现在我们已经开始探索是否可以用基因疗法代替早期的生物制剂，如单克隆抗体或其他因子。除了递送蛋白质，我们能否使用基因治疗方法递送相同的分子，使用我们自己的系统作为生物工厂？最大的挑战之一是调节。我们如何控制该分子的水平（细胞内）？当我们采用基因治疗方法时，我们如何确保体内的生物工厂，即体内生物工厂，如何控制这些分子的水平？因此，我认为基因治疗前景广阔。它不仅可以解决个人的遗传缺陷或突变，还可以利用这项技术治疗更复杂的疾病。基因可用于传递某种因子或分子，以解决体内复杂的细胞和分子通路。
HH：正如您所说，这种疗法是基于NR2E3的，这与视网膜中的许多不同功能有关。这是否扩大了可以从这些基因治疗候选者中受益的应用、结果或患者的范围？
AU：当我们开始了解视网膜内的修饰基因时，我们意识到不仅仅是NR2E3，还有其他一组基因在不同的疾病条件下发挥着类似的作用。
我们发现的修饰基因之一是 RORA。我们还有另一种基于该 RORA 修饰基因的候选产品，并且我们有两个正在使用该产品的项目。我们有 OCU410，用于治疗地图样萎缩，还有另一个项目 OCU410ST，用于治疗 Stargardt 病。说到地图样萎缩，我记得我曾简要提到过这些疾病的复杂性。地图样萎缩这种其他视网膜疾病也具有类似的复杂性。我们在这个领域取得了重大进展，并正在努力寻找一种可能为这些患者带来益处的治疗方法。但是，我们仍然无法找到一种真正可以为这些地图样萎缩患者带来益处的治疗方法。最大的障碍之一是疾病本身。这种疾病本质上也是多因素的。它是一种非常复杂的疾病，涉及遗传因素、环境因素和衰老，也就是我们所说的老年性黄斑变性。确定这种疾病的单一靶点已经变得非常困难，如果你看看[整个行业的地图性萎缩治疗]，你会发现很多研发产品主要集中在针对单一靶点上。当你试图治疗一种多因素疾病时，你知道病因性质多样且复杂，针对单一途径可能不是为这些患者提供最佳益处的有效方法。
因此，这种与基因无关的多因素修饰基因疗法 RORA 分子为我们带来了希望。当我们在黄斑变性动物模型和其他各种体外细胞培养模型中使用这种 RORA 分子进行临床前研究时，我们观察到它不只是一条通路，而是这种分子靶向与地图样萎缩病理生理相关的多条通路。例如，不仅仅是 [我们在这个领域] 一直瞄准的补体，许多公司都在这个领域瞄准了这一特定通路。而且，它还调节促炎通路，这些通路基本上是疾病的诱因。靶向氧化通路，以及与脂质过氧化和修饰相关的通路，最终导致 GA 中的脂质沉积，我们称之为视网膜玻璃膜疣。因此，RORA 同时靶向所有这三种通路，同时靶向多种通路。我们相信，对多因素疾病采取这种多因素方法是正确的做法。目前，我们正处于该 [OCU410] 项目的第二阶段。我们已完成第一阶段的研究……我们希望在不久的将来提供一些安全性和有效性数据更新。
回到 Stargardt 病。这是一种 ABCA4 基因突变疾病，目前尚无针对 Stargardt 的治疗方法。因此，如果查看 Stargardt 的病理生理学和退化模式，就会发现 Stargardt 与 GA 相似，因此使用相同的分子。当然……两者之间存在一些差异，但同样，脂质沉积物（我们称之为脂褐素）和补体也在 Stargardt 病中发挥作用。因此，在该动物模型中，我们发现RORA在控制病变生长和视网膜玻璃膜疣沉积以及上调抗补体蛋白方面具有良好的功效。该项目也处于 I/II 期临床开发阶段。我们也完成了该研究的 I 期部分，我们希望很快提供有关初步安全性和有效性数据的更新。
HH：听起来这对你来说是非常重要的一年，而且 [Ocugen] 也取得了一些监管里程碑。你想再多谈谈你值得庆祝的事情吗？
AU：是的，这真的很棒。我认为今年对我们来说在监管里程碑方面非常了不起，尤其是我们的基因治疗项目。首先，我认为从监管角度来看，我们取得的两大成就是获得 FDA 批准启动我们的 III 期研究。此外，我们获得了 EMA 的营销授权申请批准，因此我们不需要进行额外的 III 期研究即可获得该产品在欧洲市场的批准。所以这是一项巨大的成就。
除此之外，OCU400 还获得了 FDA 和 EMA 的孤儿药称号，可用于治疗更广泛的 RP 和 LCA 疾病，它不针对特定突变。我们还获得了 FDA 的再生医学先进疗法 [RMAT] 称号。该称号授予已显示出对患者有一定临床益处的公司或产品。
我们还获得了 [FDA 批准] 一项扩展使用计划，用于使用 OCU400 治疗 RP 患者。它强调了该产品的一些特点：这表明该产品已显示出足够的安全性和有效性证据，这让监管机构有信心允许在临床研究方案之外使用该产品。RP [与] 重大未满足的医疗需求有关。因此，有些患者可能无法满足 [正在进行的 3 期研究中] 的一些纳入/排除标准。如果这些患者愿意使用该产品，他们可以通过扩展使用计划获得该产品。除此之外，我想告诉大家，我们已经进入了 3 期研究。我们计划在明年年初的某个时候完成 3 期招募，并计划在 2026 年提交生物制品许可申请 (BLA) 和营销授权申请。
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