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标题: 国际视协最新科研报告(三) [打印本页]

作者: 雪山飞狐 时间: 2015-11-12 08:19 标题: 国际视协最新科研报告(三)

一下文章转自香港视网膜病变协会网站

国际视协最新科研报告(三) 译者：张海燕博士等

编者按：国际视网膜病变协会(Retina International)科学及医疗咨询委员会于今年5月在美国举行了年会，由各国科学家和临床医生汇报最新的临床治疗科研成果，内容丰富。会议摘要原文为英文，蒙内地病友张海燕博士等抽空翻译与读者分享，特此鸣谢。

本期刊登的是会议摘要内容的最后部份。

8）与MERTK相关的视网膜色素变性患者MERTK基因治疗
报告人：尼古拉‧加齐博士

MERTK是信号网络的一个重要构成部分，它控制着对视网膜色素上皮细胞（RPE）的吞噬作用，视网膜色素上皮细胞（RPE）的凋亡导致感光细胞的感光功能退化。

前期的概念研究证明，基因疗法在治疗MERTK缺失的RCS大鼠方面有疗效。

我们也证实了将人类的MERTK（hmertk）用作腺相关病毒（AAV2）治疗的有效性，治疗对象是与MERTK相关的视网膜营养不良的安全小鼠模型，并关注对大鼠和猴子的治疗安全性。

在这些人类临床前数据的基础上，我们处理了第一阶段的开放卷标数据，涉及六例MERTK相关性视网膜色素变性（RP）剂量递增试验。

视网膜下注射raav2-vmd2-hmertk得到了一个可接受的基于双眼的系统安全性数据，该数据是2年以上跟踪调查的结果。

在注射眼治疗后，三名患者也有了可测量的视力改善结果，虽然有两名患者改善了的视力在2年内又丧失了。因此，关于MERTK相关的RP使用raav2-vmd2-hmertk视网膜下注射的基因治疗没有重大疗效，仅仅可能会导致部分病人的临床改善。

9）对于AMD的干细胞治疗
报告人：康纳拉姆斯登博士，代表皮特科菲教授

在全世界范围内，已经有10个以上的研究中心提交了使用干细胞疗法来治疗视网膜疾病协议书。站在这波“干细胞疗法”浪潮的最前沿的是ocata疗法。

之前，在2012年先进的细胞技术（ACT）研究者发表了他们的第一批研究成果，是关于两个患者的研究成果，一个处在干性AMD晚期，另一个患者患有斯特格黄斑营养不良症。对他们实施了人类胚胎干细胞（胚胎干细胞）的悬浮液-衍生的RPE样细胞治疗。

2015年，他们公布了9例干性AMD患者的资料，和9例黄斑营养不良症患者的数据。在美国有些地方，干细胞公司提出了一个人类胚胎脑细胞试用方案，将这些细胞提纯、扩增，并移植给干性AMD患者。琼森制药公司计划实施人脐带组织来源的干细胞来治疗AMD的试验。

由Pete Coffey和林登Da Cruz博士倡导的治愈失明者的伦敦项目在2013年完成了完整的临床试验审批程序，他们承担的实验是，给被试者植入一种由HESC衍生而来的RPE样细胞，这种物质由单层人工聚酯膜培育而成。

今年早些时候，由Mark Humayun博士和丹尼斯克莱格博士倡导的治愈失明者的加州项目，也获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准，这一方案的全部批准意味着要开始一个类似的试验，植入HESC衍生的RPE样细胞，把它作为单层人工聚酯膜。

预计伦敦的实验将开始实施，最初的3例患者治疗四个月为一个结点，停下来，随后，7例患者在接下来的12个月中接受治疗。目标患者为RPE患者或者是湿性AMD患者，尽管实施了Lucentis治疗，这些湿性AMD患者视力还在不断恶化，因此，这只可以被认为是一种治疗的尝试。

加利福尼亚的实验将在今年夏天开始招募患者，目标群体是处于晚期的干性AMD患者。在治疗过程中，第一批的6名患者预计将会拥有20/400的视力，第二批的6名患者预计将会拥有20 / 100的视力。

10）IPS细胞衍生的年龄相关性黄斑变性视网膜色素上皮移植
报告人：Masayo Takahashi博士

我们的目标是开发一种RPE的替代物，用正常的年轻的RPE去替换已经损坏掉的RPE，这些年轻的RPE由病人自己的IPS细胞转化而来，目的是拯救神经视网膜的感旋光性。

IPS分化细胞的第一次人类实验性应用，发生在2014年9月，是针对视网膜疾病，是年龄相关性黄斑变性（AMD）的第一次应用。

手术后六个月，移植的RPE细胞已经很好地覆盖在视网膜上，IPS的颜色状态良好，这意味着没有发生免疫排斥反应，没有发生不好的免疫抑制现象。患者的视力状况是稳定的，与过去的退化历史相比，甚至可以跟注射多个抗血管内皮生长因子的疗效相比拟。

重点要关注的是安全性，主要是术后1年要进行检查，做有关于肿瘤的形成和免疫排斥反应方面的检查。

由于自体移植是耗时较长的，成本也很高，因此，建立一个标准的治疗方案，准备异体基因移植是十分必要的。RPE细胞移植是合适的，因为他们能抑制T细胞的活跃性，并且，注射是可能的，利用IPS细胞能显著地抑制相匹配的HLA三个位点。

11）RTH 258（ESBA 1008）：一种AMD的新型抗VEGF抗体片段
报告人： Dominik埃舍尔博士

RTH 258（正式名称是esba1008）是人源单链抗体片段（scFv），它能抑制VEGF-A亚型分子量，且只有26 kd重，与48 kd兰尼单抗相比较或者与115 kd的aflibercept相比较。由于它具有高度稳定性和溶解性，是能够使RTH 258聚集到高达每毫升120毫克的，容许在一个单一的50μL玻璃体腔内实施对患者注射6毫克的治疗方案。

这使得目前在临床上使用血管内皮生长因子抑制剂成为可能，可以实施更高的剂量（摩尔）的注射，它可能会延长视力的持续时间。此外，因为RTH 258的体积小，能够快速实现全身的清除，降低潜在的系统性风险的副作用。

第一次评估RTH 258在治疗新生血管性AMD患者的方面的安全性研究，主要研究了治疗的安全性、耐受性和治疗的有效性。实施的是单眼的玻璃体内注射以4作为基数的递增的剂量，与兰尼单抗（nct01304693）的结果相比较。194名患者被随机的分为5组。对于RTH 258，11例患者接受了0.5 mg，31例患者接受了3 mg，47例患者接受了4.5 mg和44例患者接受了6 mg；61例患者接受了0.5 mg雷珠单抗。

注射RTH 258分别为 4.5 mg和6 mg剂量的患者，不逊于兰尼单抗的治疗；治疗结果为从基线开始到治疗1个月后的最佳矫正视力（BCVA）和兰尼单抗中央的子域厚度（点）的平均变化。

对于接受注射4.5mg和6mg剂量RTH 258的患者而言，其平均治疗效果的持续时间较长。注射RTH 258约 6 毫克，平均比雷珠单抗回归到标准的护理治疗的时间延长30天时间。因此，RTH 258具有持续时间长的作用，从而减少了频繁的注射，这可能会降低患者的治疗负担。与其他治疗方案相比，可降低不良反应事件的发生概率。

在（nct01796964）II期研究中，RTH 258与阿柏西普相比较。共有89例患者诊断为新生血管性双眼盲的AMD患者，采用多中心治疗的两组研究。符合条件的患者被随机分配到治疗组，一组为注射6毫克RTH 258，另一组注射2mg阿柏西普（aflibercept）分别进行治疗。治疗开始3个月增加RTH 258和aflibercept的剂量。在加载阶段，治疗周期减小到每2个月注射一次RTH 258和aflibercept，持续时间长达32周。

随后，RTH 258减少治疗时间，仍回到前期的每3个月注射一次，而阿柏西普继续以2个月为间隔，持续注射长达56周。本研究的主要目的是观察每12周的视力变化情况。

根据CSFT的观察，第二个次要一点的目标包括从基点到注射16周时的视力变化，以及视力在注射长达56周时的变化情况。第二期研究的第一个目标，是证明本研究的治疗效果不逊于阿柏西普的疗效。接受RTH 258治疗的患者，伴随着注射数量的减少，我们观察到异常视网膜下的血液流动得到迅速改善。患者每三个月注射用RTH 258一次，间隔了比较长的时间，药效持续时间长的影响，能降低治疗费用上的负担。

研究中发现，注射RTH 258和aflibercept进行治疗，其耐受性都很好，实验研究过程中没有出现新的安全问题。

由于有了这些积极的治疗效果，爱尔康已经启动了第三期临床项目。评估注射RTH 258方案在治疗新生血管性AMD患者时的安全性和有效性，并做好与aflibercept治疗方案的安全性及有效性比较。爱尔康预计在全球范围内50多个国家招收约1700名患者作为被试。第三期研究的主要目的，是对于注射RTH 258约3mg 以及6mg与注射阿柏西普2mg的疗效进行比较，找到BCVA变化的平均值，从基准点到治疗长达48周作为研究结点。

第三期研究的第二阶段也对RTH 258与aflibercept治疗疗效进行比较，预计第二阶段研究将于今年晚些时候开始实施。参与第三期临床研究的患者们，将要接受每三个月注射一次RTH 258的治疗，由于疾病活动状况的不同，有的患者会接受两月一次的给药方案，主要是针对那些被认为不适合一个季度一给药的患者。阿柏西普的注射剂量也将根据已经批准的方案来执行。

12）AMD患者的持续视力丧失：CATT研究（与年龄相关性黄斑变性的治疗试验相比较）
报告人：丹尼尔马丁博士和CATT研究组

尽管对抗血管内皮生长因子治疗湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）改善了患者视觉的整体效果，但是，实质性的视力丧失还是在继续发生。理解导致视力丧失的过程可能会有助于找出预防策略。本研究的目的是确定新生血管性AMD的治疗2年后的再发病率、特点、原因，以及视觉损失的预防。

这是一个由（CATT）进行的关于年龄相关性黄斑变性治疗的被试群体的随机临床试验群组研究。参与者被随机分配到兰尼单抗或贝伐单抗治疗，按月进行近2年的治疗；或根据需要注射，或每月进行注射持续1年，或根据需要持续后续注射治疗。

主要的结果和措施是定义持续视力丧失，将88周至104周内下降15个或更多个字母称为持续视力丧失。

在1030名参与者中，有61只眼（约为5.9%）在2年内都存在不同程度的持续视力丧失。

在本组中，视力随着时间的推移逐渐下降，在4周，1年，2年内下降的平均值分别为2个，19个，和33个字母。

在两年内，眼睛持续视力损失有多种表现形式，更多的疤痕（60.0% VS 41.4 %，P =0.007），更多地理萎缩（GA）（31.6 % vs 20.7 %，P =0.004），较大的病灶（16比8平方毫米，P <0.001），和高比例的视网膜内的流体（82.5% VS 51.0 %，P <0.001），视网膜下高反光材料（84.5% VS 44.2 %，P <0.001），视网膜变薄（43.3% VS 23.0%，P <0.001），和增厚（20.0% vs 12.1 %，P <0.001）。

持续性视力丧失的可能原因，包括凹疤痕（44.3%），色素异常（27.9%），与黄斑中心凹嘎（11.5%）。与持续视力丧失较高的发病率相关的基本的独立相关因素包括：具有均存在非凹的GA（比值比[或]，2.86；95 % CI，1.35-6.08；P =0.006），大面积的脉络膜新生血管（或VS≤双碟区> 4盘区，3.91；95 % CI，1.70-9.03；P =0.007），贝伐单抗治疗（或，1.83；95% CI，1.07-3.14；P =.03）。

总之，持续的视力丧失在CATT相对少见。凹疤，色素异常的发展，或遗传导致了大部分的持续性视力丧失。不接受贝伐单抗治疗眼，比接受贝伐单抗治疗眼，其持续性视力丧失的风险要高出3%。有针对性的预防疤痕或遗传的治疗可能改善视力结果。

13）叶黄素，玉米黄质，和中玉米黄质：这些物质都是用营养干预对抗眼部疾病的基本的和临床科学上的基础类胡萝卜素
报告人：保罗·S·伯恩斯坦博士

人类眼睛的黄斑区需要的独特物质集中于三类胡萝卜素：黄斑叶黄素，玉米黄质，和内消旋玉米黄质。叶黄素和玉米黄质必须从食物中得到，如绿叶菜蔬菜和橙色、黄色水果和黄色蔬菜中都不同程度地含有。而内消旋玉米黄质在饮食中很少被发现，它被认为是形成黄斑区的代谢转变摄入类胡萝卜素。

流行病学研究和大规模的临床试验，（例如：areds2），已经提请大家注意从饮食或补充营养剂等途径来增加这三种叶黄素的摄入，来促进潜在的眼部健康和功能效益，但是，营养干预对老年性黄斑变性和其他眼疾的好处，被基础研究和临床研究低估了。

在这次谈话中，我将首先检查这些黄色色素的生理学，化学，生物物理学特征，特别是要高度关注在黄斑区，通过将高度接近的蛋白结合在一起，如将专门的管运输的蛋白质和负责新陈代谢的蛋白质结合在一起，他们在短波长光线（如：蓝色光）的吸收中发挥着重要作用，可以认为是局部的，有效的抗氧化剂，在特定区域降低被光诱导下的氧化反应的高风险。

已经有临床证据来证明这些类胡萝卜素对正常的眼睛所带来的功能性好处，而这些类胡萝卜素对眼睛的潜在的保护性作用，从幼儿期一直持续到老年。

14）年龄相关性黄斑变性的遗传风险及饮食
报告人：荷兰鹿特丹卡罗琳博士Klaver，Erasmus MC

已经有研究结果表明，高剂量的抗氧化剂能防止年龄相关性黄斑变性（AMD）的进展。营养饮食（诸如：叶黄素/玉米黄质，锌，ω-3等）的长年高剂量摄入也可以降低疾病进展的风险。

患者和临床医生都对这一问题感兴趣。也就是，膳食摄入抗氧化剂的量是否能有效降低AMD的高遗传风险。因为，它可以是一个对抗AMD病情发展的重要工具，用改善生活方式来抵消AMD发展的历程，这太重要了。

我的研究小组已经在研究这种关联，基于人口的在不同时期的鹿特丹研究中研究了这种关系。

我们进行的第一次调查研究是在2011年：我们跟踪访问了2167例，年龄超过55岁的没有任何早期或晚期AMD症状的人群，发现，当被试人员高剂量摄入锌，β-胡萝卜素，叶黄素/玉米黄质和ω-3脂肪酸时，CHF和ARMS2的携带者风险等位基因可以降低其遗传风险的35-50%。

我们进行的第二次调查是在2014年：我们将我们的资料与澳大利亚的以人口为基础的蓝山眼科研究和评估发展的AMD的资料合在一起，进行了4632人的长达15年的跟踪随访。对于那些高遗传风险的基因（如：基于CFH和ARMS2基因的携带者），我们发现高剂量摄入叶黄素/玉米黄质（能将风险降低20 %），每周摄入一定量的鱼（能将风险减少40%），这是目前发现的最强大的风险降低方法。

我们进行的第三次调查是在2015年，此次调查关注的问题是：“遵循什么样的饮食习惯能降低患AMD疾病的风险？所提的建议尽可能简单，越简单越好。我们先来看一下当前国家健康委员会的建议：每天200 gr的蔬菜，每天2片水果，每周吃2次鱼。我们跟踪调查了4797名年龄超过55岁的 RS I长达20年之久。调查发现，只有30%的参与者食用蔬菜达到了建议的比例，54%的被试者每天食用了2倍于要求数量的水果，13%的被试者每周食用了2X富含脂肪的鱼。全部被试者中仅有3.5%的人按要求食用了这3种食物组合。个人的食物组试验中，每周两次食用含脂肪的鱼类的被试，对早期或晚期AMD有重要影响（HR: 0.74 [ 95% CI 0.59-0.94 ]）。根据建议食谱，食用蔬菜，水果和鱼的组合食谱的人群产生了44%的风险降低的良好效果（HR 0.56，95% 0.35-0.89，依年龄和性别的不同加以校正）。

结论：所有人都能从食用足够量的抗氧化剂的健康饮食中获得益处，但是，饮食只能部分地对抗一个AMD患者的高遗传风险。抗氧化剂的摄入应当持续一个很长的时间段。饮食能给AMD患者带来好处，且并不复杂：按照健康委员会的建议：每天要食用200克蔬菜，2x水果，每周2x脂肪

作者: chinatiger 时间: 2015-11-12 11:13

很多AMD患者的好消息。

作者: 南国乞儿 时间: 2015-11-12 20:32

谢谢领导的分享丶协和最初说我是MERTk基因异常，后来确定为pde6b少片段缺失，

作者: 南国乞儿 时间: 2015-11-12 20:37

如果是mertk应该好治一些。应该和rpe65同为色素上皮细胞异常

作者: 南国乞儿 时间: 2015-11-12 20:41

现在发帖很困难

作者: 南国乞儿 时间: 2015-11-12 20:43

试着用平板发帖

作者: 拽着蜗牛狂奔 时间: 2015-11-20 23:30

感谢分享！！！

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