John LaMattina用的也是Nat Biotech的数据，他引领全球药物研发多年，感触、见解非常深刻。如我之前所述，之所以II期临床失败率最高（通过率为32.4%），是因为概念性验证（proof-of-concept），这是针对研究设想的第一次临床试验，II期之前只进行了动物模型研究（I期一般验证安全性，不过多涉及有效性）。
John LaMattina任期内上市了伟哥西地那非、戒烟药Chantix、肺癌药厄洛替尼、口服类风湿关节炎药托法替尼，至今他仍然清晰地记得是在何时何地拿到的II期阳性结果，概念性验证结果给人的印象总是最深的。
John LaMattina回忆起了20年前的新药研发，那时主要做他汀类降脂药、沙坦类降压药、抗菌药等，III期临床成功率比现在要高（现在III期通过率为60.1%）。一方面是由于当时对安全性、有效性的要求没现在高，另一方面也不能忽视某些治疗领域的特殊性，比如近10年热门的阿尔兹海默病，II期临床的概念性验证是不充分的，只观察药物降低疾病标志物的能力，III期才是真正的概念性验证，这就不难理解为什么阿尔兹海默病的III期临床试验风险非常大。
John LaMattina对I期临床64.5%的成功率感到吃惊，凭他的经验，这个阶段的成功率应该达到85-90%才是，这可以归结为小公司临床前研究不充分，没有资源、经验、时间去做足临床前研究。作为跨国大药企的研发总裁，John LaMattina评审过大量小公司的临床候选化合物，很多常规性的实验都没有完成。
John LaMattina的评论让我想起了Sanofi的PARP抑制剂iniparib，III期临床才发现这货压根不是PARP抑制剂（Clin Cancer Res. 2012, 18, 510-523.），而且可能与其他酶共价结合，第一步就走错了却以为是对的，瞎猫撞上死耗子的概率有多大？大公司尚有这种乌龙事件，何况是小公司？新药研发不是看单个实验的数据如何，而是看整个研究是否形成系统的证据链，从蛋白到细胞，从细胞到动物，从动物到人，所有重要实验现象应当得到合理解释。
