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标题: Retina China 2024丨魏文斌教授：遗传性视网膜疾病治疗的临床进展与未来展望 [打印本页]

作者: 雪山飞狐 时间: 2024-7-3 12:22 标题: Retina China 2024丨魏文斌教授：遗传性视网膜疾病治疗的临床进展与未来展望

1972年Friedmann和Roblin提出，基因修饰可能是治愈遗传性疾病的方法。在其后数十年，科学进步与技术进展逐渐奠定了基因治疗的基础。虽然经历过数次挫折，但这些经验教训也促进了该领域的不断进步。2017年Luxturna获FDA批准，成为遗传性视网膜疾病（IRDs）基因治疗的里程碑。2024年6月26~29日在江苏无锡召开的眼底病学术交流会议暨国际视网膜研讨会（Retina China 2024）上，首都医科大学附属北京同仁医院魏文斌教授详细分享了结晶样视网膜变性（BCD）的基因治疗药物VGR-R01的I/II期临床试验结果，并讨论了IRDs治疗的成功三要素，为进一步推进基因治疗在眼科疾病中的应用奠定了基础。

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01

遗传性视网膜疾病的治疗策略

      IRDs也被称为视网膜营养不良、遗传性视网膜变性，指的是因视网膜功能关键基因的致病性变异所致的多种遗传疾病，通常最终导致感光细胞死亡。近年来IRDs基因治疗相关临床研究逐渐加速，基因治疗逐步走向成熟，特别是AAV为载体的基因增补治疗。

   IRDs通常依据“涉及的基因”进行分类，但也常根据遗传模式、涉及的细胞器、涉及的视网膜层和功能丧失的类型进行分类，甚至可基于全视网膜与黄斑受累，或进行性与非进行性疾病划分，更利于指导细胞与基因疗法的研发。IRDs的治疗选择包括：神经保护、基因治疗、抗体治疗、光遗传学治疗、细胞治疗、视网膜假体和光转换治疗。原则上应该依据存活的光感受器（PR）和视网膜色素上皮（RPE）数量，去选择不同的治疗方式。在疾病进展的早中期可以选择基因治疗，在PR进一步丧失后可以选择光遗传学和细胞治疗，而当疾病进展至末期，则可以选择人工视网膜植入。

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IRDs治疗的选择策略

   目前北京同仁医院在进行的临床试验，如基因治疗、光遗传学、人工视网膜均有开展，也积累了很多一手的研究治疗经验。比如在基因治疗方面，发现最佳矫正视力（BCVA）为手动的BCD患者，处于疾病进程的晚期，在接受治疗后他们的视力仍有显著提高，包括能在4米处看到几行字母。

02

VGR-R01治疗BCD患者后BCVA显著提升

   BCD的基因治疗药物VGR-R01的I/II期临床试验结果在RETINA China2024会上首次公布。该研究由魏文斌教授和孙晓东教授担任主要研究者，在北京同仁医院和上海市第一医院已完成全部受试者入组。

BCD是一种由CYP4V2突变引起的遗传性视网膜变性。大多数BCD患者在20至40岁时出现视力下降和视野丧失，并发展为无法治愈的法定失明。通常BCD患者眼底可见黄白色的小结晶沉积、视网膜变性、脉络膜血管硬化。BCD被认为是一种罕见的疾病，患病率约为1/67,000，多见于东亚地区，尤其是中国人和日本人。CYP4V2蛋白主要定位于RPE细胞，在脂质代谢中起脂肪酸羟化酶的作用。基因疗法VGR-R01是通过视网膜下腔注射后，AAV衣壳蛋白介导RPE细胞的转导并将CYP4V2表达序列递送到细胞核，从而可能恢复视网膜脂肪酸代谢通路，防止结构和功能损伤。

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VGR-R01治疗BCD的作用机制

   VGR-R01的I/II期研究是一项单臂、剂量递增和扩展、非随机临床试验，旨在评估VGR-R01治疗BCD的安全性和有效性。研究共设3个剂量组，每个队列完成后，有至少4周的安全观察期。在此期间，安全审查委员会（SRC）讨论了后续临床试验的推荐剂量。在本研究中，中剂量被定义为推荐剂量，并用于剂量扩展队列。

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VGR-R01 I/II期研究设计方案

关键的入排标准是：年龄18~70岁，具有CYP4V2双等位基因突变。较差眼的BCVA≥0.5 logMAR（相当于小数视力0.3）。该研究共纳入12例BCD患者，其中男性7例，女性5例。患者的平均年龄是42.4岁（32~52岁，中位 41.5岁）。平均病程为12.3年（4~23年，中位11.5年）。目标眼的基线BCVA范围为手动至54.5个字母。4名患者在基线时的BCVA为“off-chart”视力，包括2例手动视力，2例指数视力。

给药后6~12个月随访结果显示基因治疗药物VGR-R01具有良好的安全性。到目前为止，无剂量限制性毒性，无药物相关或眼部严重不良事件（SAE）。眼部不良事件（AE）大多数与注射过程有关。4例患者出现眼部炎症，严重程度2级，治疗后BCVA较基线仍有改善。在所有剂量组中都观察到BCVA的显著改善。低剂量组3例患者均完成12个月的随访，平均变化为0.347 logMAR，相当于提高了17个字母，超过视力表上3行的提升。6例中剂量患者完成6个月访视，平均变化0.422，其中3例患者持续改善至访视9个月，BCVA改善为0.557 logMAR。在高剂量组中也观察到类似的改善。同侧眼的BCVA变化不如注射眼明显，但也有改善的趋势。

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全部剂量队列均可见BCVA显著改善

当考虑主要终点时，除了BCVA的平均变化外，与基线相比BCVA提升超过15个字母的患者百分比（应答率）也很显著。当观察应答率时，在所有治疗的12只眼中有9只，而在推荐剂量组的6只中有4只，获得超过15个字母的改善。值得一提的是，到目前为止，全部4名“off-chart”视力的患者都有显著改善（能识别7~40个字母）。

此外，移动性测试（MLMT）显示所有剂量组的患者目标眼得分平均提高了1~2分。50% (6/12) 受试者已通过MLMT 最低亮度测试，表明在BCD患者中采用MLMT测试有较明显的天花板效应。

综上，这项VGR-R01的概念验证研究表明：与基线相比，基因治疗后受试者目标眼在视力和功能视力方面有所改善，VGR-R01将进行进一步的临床试验，三期研究方案正在与国家***监督管理局***审评中心（CDE）讨论中。

03

IRDs临床研究成功的三要素

   任何IRDs基因治疗方法要取得成功，必须确定并结合三个关键组成部分：靶点、干预和递送。靶点需要识别与疾病病理生理相关的细胞类型、组织或病程。自Luxturna上市后，IRDs基因治疗药物如生物大爆炸般飞速发展。已开展临床试验的靶点，目前仍以隐性遗传疾病的治疗为主，已有部分进入三期临床试验。显性遗传疾病/基因编辑治疗绝大部分仍处于临床前阶段和早期临床阶段。在ARVO2024年会上，HORA-PDE6B、RGX-381和光遗传学MCO-010均公布了积极结果。尤其是MCO-010，其2b/3期RESTORE临床试验（52周结果）是首个报道BCVA较基线平均改善≥15个字母的IRDs三期研究。

   如何优化手术给药也是近年讨论热点。给药方式包括玻璃体腔内注射、视网膜下腔注射和脉络膜上腔注射。对于靶点为RPE或光感受器细胞的适应证而言，视网膜下腔注射仍是最常用的给药途径，虽然脉络膜上腔注射也在积极探索中，但目前技术要求较高（学习曲线较长）。此外，关于手术注射的位置、bleb、时间和患者因素均对基因治疗药物的有效性与安全性有一定影响。当前共识是避开RPE萎缩区域，避免造成中心凹视网膜脱离，并且也应注意给药体积不宜过大。

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IRDs给药方式对比

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视网膜下腔注射的关键

曾经人们认为，只有药液注射区域才有可能获得基因治疗药物的成功转染，那么视网膜下注射中药液未覆盖的区域，是否就真的不会得到治疗？一篇发表于IOVS的治疗XLRP的最新研究发现，AAV.SPR-hRS1载体采用SPR衣壳，可向外侧扩散到视网膜下注射（SRI）泡的边缘，提供了一种进行外周SRI（不脱离中心凹和避免劈裂）的手段，并有效地将RS1输送到外周和后极部视网膜。该结果表明，基因产品的表达能够远远超出药液覆盖区域的边缘。

小结

北京同仁医院牵头进行的VGR-R01基因治疗临床试验显示，VGR-R01治疗BCD患者安全性良好，患者的BCVA得到了显著提升。当前单基因IRDs疗法层出不穷，未来将有更多新疗法进入三期临床试验。基础研究的持续进展为基因治疗的现有挑战带来了新的机遇，基因治疗必将改变未来视网膜疾病的治疗模式。

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本文转自《医学进行时》

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