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标题: 美国抗盲基金会播客：Peter Campochiaro教授谈N-乙酰半胱氨酸（NAC） [打印本页]

作者: 雪山飞狐 时间: 2024-6-11 08:52 标题: 美国抗盲基金会播客：Peter Campochiaro教授谈N-乙酰半胱氨酸（NAC）

2024年6月7日美国抗盲基金会Eye on the Cure播客中约翰·霍普金斯大学医学院临床科学家、埃克尔斯眼科和神经科学教授Peter Campochiaro博士与主持人Ben Shaberman谈论了N-乙酰半胱氨酸（NAC），这种药物有望为患有视网膜色素变性的人保留视锥细胞（中心视力和敏锐度）。这种强大的抗氧化剂已进入 30 多个站点的 3 期临床试验，称为 NAC Attack 。以下对话是本次采访的中文翻译。

欢迎收听 Eye On The Cure，这是抗盲基金会的播客，提供有关视觉和致盲疾病领域的科学研究、新闻和见解。
欢迎大家收听 Eye On the Cure 播客。
我是抗盲基金会的主持人 Ben Shaberman，
我非常期待与本期嘉宾 Peter Campochiaro 博士交谈。
他是一名医学博士、临床科学家，也是约翰霍普金斯大学医学院 Wilmer 眼科研究所的 Echo 眼科学和神经科学教授。
我们今天将花大部分时间讨论一种名为 N-乙酰半胱氨酸的药物，从现在开始我们将它称为 NAC。
NAC 有望在患有视网膜黄斑变性和其他潜在疾病的人中保留视锥细胞或中心视力。
NAC 已进入一项名为 NAC Attack 的大型临床试验，我们视网膜研究界的很多人都对此感到兴奋。
Campochiaro 博士，很高兴您能来 Eye On The Cure。
谢谢，本。很高兴来到这里。
关于 Campochiaro 博士，除了 NAC 研究之外，
我们还将讨论他的实验室研究眼部新生血管形成，即渗漏血管的生长，这发生在 AMD 和糖尿病性视网膜病变中。
他在基因治疗和遗传性视网膜变性方面做了很多工作。
但与今天的讨论相关话题是他的团队确定氧化损伤是导致 RP 患者视锥细胞死亡的主要原因，
并且，作为一种强大的抗氧化剂，它被发现可以促进实验室模型中几种 RP 模型中的视锥细胞存活和功能维持。
因此，他随后与他的临床试验小组在约 30 名 RP 患者中测试了 NAK，发现在 6 个月的治疗期内，NAK 具有良好的安全性和改善视锥细胞功能的证据
这促使 Campochiaro 博士和他的联合首席研究员 Xiangrong Kong 设计了 NAC Attack 研究，以测试长期使用 NAC 治疗是否可以减缓 RP 的进展。
所以我今天的第一个问题是，Campochiaro 博士，什么是氧化应激，是什么原因导致它发生的？
那么，氧化应激发生的原因是，
氧气是细胞代谢的关键组成部分，
它是电子传递链（即氧化磷酸化）中的最终受体
这就是细胞产生能量的方式。
所以氧气对生命至关重要
但在此过程中，可能会出现错配并产生活性氧物质。
活性氧物质是非常活泼的分子，可以与细胞中的其他关键成分（如蛋白质、脂质和 DNA）结合，并可能造成损害。
现在，通常有一个防御系统，即内源性抗氧化防御系统来抵御这种情况。
因此，当活性氧产生量适中时，就只会产生氧化应激，但可以应对。
但是，当氧气水平非常高时，产生的活性氧数量可能非常大，
这可能会压倒内源性抗氧化防御系统，并对蛋白质、脂质和 DNA 造成永久性损伤，
这就是氧化损伤，会导致细胞死亡和细胞退化。
所以，这基本上就是细胞中的氧化应激和氧化损伤。
我知道其他研究人员和其他实验室也研究过氧化应激和损伤，但你是如何确定氧化应激会加剧视网膜疾病，尤其是针对RP的？
好吧，我们正在进行与新生血管相关的实验，我们正在研究细胞中低氧水平和高氧水平的影响。
当我们将成年小鼠置于氧气含量极高的环境时，它们呼吸的氧气含量为 80%，而正常水平约为 40%。
几周后，我们发现光感受器退化了。
现在，其他研究人员，你和澳大利亚的 Stone 已经证明，在 RCS 大鼠中视杆细胞退化后，视网膜中的氧气含量会大幅上升。所以把这两件事放在一起，在 RP 中，视杆细胞退化后，其工作原理是，你知道，导致 RP 的突变主要影响视杆细胞，视杆细胞占外层视网膜细胞的 95%，视锥细胞仅占 5%。因此，随着视杆细胞因各种突变而退化，细胞数量会大幅下降，因此氧气利用率也会下降。这就是你和 Stone 证明的，当这种情况发生时，视网膜中的氧气含量会大幅上升。由于我们已经看到高浓度的氧气会损害光感受器并导致光感受器退化，我们推测，在视杆细胞退化后，过量的氧气可能导致视锥细胞死亡。
明白了。
你觉得这有点超前了，但如果我理解正确的话，你主要研究的是RP 模型，这些模型会失去很多视杆细胞，但视锥细胞仍然存活。你认为氧化应激在其他视网膜疾病中发挥作用吗？这些疾病的视锥细胞在早期受到的影响更大？
嗯，这是可能的。但 RP 的情况有些独特，因为大多数细胞都已经死亡。
在我们假设之后，我们继续测试它并研究了 Jikui Shen 在患有 RP 的猪身上进行的实验，他使用了氧化损伤的标志物。他发现，视杆细胞退化后，视锥细胞开始显示出氧化损伤标志物的数量增加，并且随着时间的推移而增加。然后，Keiichi Komeima 在大多数 RP 模型中证明，如果你给予强效抗氧化剂，氧化损伤标志物就会减少，视锥细胞的死亡就会减慢。这让我们觉得，RP 中持续存在的氧化损伤可能是导致视锥细胞死亡的原因。
明白了。所以，RP 中的氧化应激有一个很好的先例。最终，是什么促使您和您的团队决定使用 NAC 作为抗氧化剂？
好吧，我们测试了许多抗氧化剂，甚至基因治疗方法，试图增强内源性抗氧化防御系统。但后来我们还测试了 NAC，NAC 的吸引力之一是它是一种已获批准的药物。它被批准用于治疗泰诺毒性。当有人服用过量的泰诺时，它会进入肝脏，被代谢，并产生非常强的活性氧，导致肝脏严重受损和肝功能衰竭。但如果及时服用 NAC，它可以减少肝脏的氧化损伤，从而挽救生命。它已经使用了很长一段时间，并且具有良好的安全性。
因此，当我们在模型中测试它并发现它在减少视锥细胞死亡方面有一定效果时，我们觉得值得在人类身上进行测试。
然后，正如您所提到的，我们在 30 名患有视网膜色素变性的患者身上进行了测试这是一个相对较短的试验，你知道，治疗期为六个月。
但在治疗期间，我们发现我们能够测量眼睛中的 NAC 水平。所以我们发现口服 NAC 确实会进入眼睛。然后，正如您所提到的，视锥细胞功能（例如最佳矫正视力）发生了微小但显著的变化，并且通过微视野计测量黄斑敏感度，六个月内只是逐渐的小幅改善，
因此，这表明它至少对视锥细胞有一定帮助。因此，我们假设，如果在较长时间内给药，它可能足以帮助视锥细胞减少视锥细胞死亡并减缓 RP 的进展
但这只是一种假设，而这种假设需要进行测试，这就是 NAC Attack 的目的。
明白了。那么请告诉我们有关 NAC Attack 的信息。方案是怎么设计的？您招募了哪种患者？一些站点在哪里？
是的，所以，您知道，这是一项多中心安慰剂对照双盲研究。
它由国家眼科研究所资助。
正如您所提到的，Xiangrong Kong 和我设计了这项研究，试图确定 NAC 是否会减缓 RP 的进展
我们正在研究易位宽度，即视网膜中剩余视锥细胞的数量。
现在，符合条件的患者是处于疾病早期阶段的 RP 患者，所以你知道，他们必须有剩余相当多的视锥细胞。
因此你知道，它并不适用于所有 RP 患者。这些患者接受 NAC 或安慰剂治疗。然后我们每 9 个月监测一次视锥细胞的各种参数，持续 45 个月。所以这是一项非常漫长的研究，也是一项非常大规模的研究。预计招募 438 名患者，所以我们必须有很多站点。我们在美国有 33 个站点，一些在西欧，一个在加拿大，一个在墨西哥。你知道，我们非常幸运，有非常出色的站点和著名的视网膜变性专家正在参与试验，
对。是的，你们有一些非常令人印象深刻的临床研究中心。那么，在考虑那些将显示出最强疗效信号的患者时，你会说是那些仍然有很多视锥细胞，但失去了相当多的视杆细胞的人吗？
是的，没错，本。你知道，那些表现出一些视锥细胞损失的患者，大多数视杆细胞已经退化，视锥细胞已经开始退化，但还没有发展到疾病的晚期阶段，
明白了。我们说的是那些失去了很多视杆细胞但仍然有视锥细胞的人。
这种情况也适用于患有 Usher 综合征的人。
你在招募患有 Usher 综合征的人吗？
是的，我们在招募。
太好了。我知道抗盲基金会资助了一些实验室研究，你在动物模型上所做的工作，以提供一些早期的概念证明。但是你现在进行的这项大型试验，有 400 多名患者在 30 多个地点接受试验，这需要大量研究资金，你是如何得到资助的？
国家眼科研究所正在资助这个项目。他们非常乐于助人，非常慷慨，不仅在经济上给予支持，还在指导和帮助我们开展这项工作。
这太棒了。你能说说 NEI 为这项研究投入了多少资金吗？
大约 2000 万美元。
2000 万美元。哇。实际上，对于临床试验来说，这并不是很多。
我的意思是，它们通常可能要几千万美元。
是的。所以我们真的试图以一种能给我们答案的方式设计试验，但我们在整个试验过程中并没有做很多测试
对。所以我知道你在试验中使用的 NAC 剂量相对较大，有一家名为 Nacuity 的公司正在对改良形式的 NAC 进行早期临床试验，也许你需要减少服用量。您对 Nacuity 和 NACA 的情况有什么看法？
是的。NACA 是 N-乙酰半胱氨酸酰胺。
如果酰胺基团有助于使 NACA 比 NAC 更好地穿过膜，那么它就会更好地渗透，你知道，它可能会更好地进入细胞，这是一个优势。
所以，你知道，但关于 NACA 的问题在于，我们对它的经验并不多，我们对长期效果的安全性了解不多。我认为我们对 NACA 和 NAC 都抱有很大的希望。而且，你知道，我们测试的药物越多，希望越大，对视网膜色素变性患者越有希望。
说得非常好。
因此，当我询问有关 NAC 的问题时，我知道您可以在柜台购买 NAC，在我当地的 Whole Foods 超市，我在补充剂货架上看到了它，但你们强烈反对人们尝试柜台购买 NAC。你能告诉我们为什么吗？
因为我们真的不知道 NAC 是否有效。正如我提到的，你知道，我们有一些初步数据，我们看到了一些短期影响，但我们不知道长期影响是什么，无论是有效性还是潜在的副作用。因此，我们正在密切关注参与试验的患者。我们正在关注任何可能出现问题的事情。我们正在处理这个问题。如果你只是自己服用 NAC，首先，你不知道它是否有效，而且有些潜在的副作用可能未被认识到，有些我们知道，
例如，当你服用 NAC 时，抗生素药物就不那么有效了。因此，如果您需要抗生素，并且正在服用 NAC，那么这可能会适得其反。
因此，我们真的不建议患者自行服用药物，因为总是有可能出现意想不到的情况。最重要的是，我们目前还不知道它是否有效。因此，如果试验成功，并且我们发现它确实有好的效果，那么制定一个最安全的服用 NAC 的计划将是值得的。
这是个很好的建议。很好的建议。谢谢。谢谢你说了这么多。
如果人们确实想尝试 NAC，他们可以参加您的临床试验。
我知道，因为我在播客之前做过研究。
您可以在 clinicaltrials.gov 上找到 NAC Attack 的列表。
您只需在 NAC space ATTACK、NAC Attack 上搜索，就可以找到这项研究，并查看所有纳入和排除标准以及哪些站点正在招募。
全国各地都有站点，美国也有，海外也有。
所以这是参与试验的好方法。
最后，这是关于 NAC 的一次非常棒的讨论。
我们对您的工作感到兴奋，这是一项艰巨的任务。
这些年来，您在 Wilmer 还做过什么？
如果我理解正确的话，您作为临床医生和研究人员都有着相当长的职业生涯，而且非常成功
正如您所说，我是一名临床科学家，所以我既做实验室研究，也做临床试验。
我们一直在努力寻找治疗湿性老年性黄斑变性和糖尿病性视网膜病变（如糖尿病性黄斑水肿）的新方法。
我们还一直在研究基因疗法，特别是非病毒基因疗法，
正如您所知，病毒载体是基因疗法的主要使用方式。
但另一种方法是使用可生物降解的聚合物作为载体，这种载体不太被免疫系统识别，可能对免疫反应的影响较小。
对。我们对下一代可能非病毒的基因疗法非常感兴趣，也非常兴奋。所以这项工作真的很重要。
好吧，Campochiaro 博士，这是一次非常棒的讨论。
正如我一开始所说的，我知道我们的群体对这种疗法非常感兴趣。
你知道，我认为它的优点之一是你不必在眼睛里注射。
你不必接受手术。它是你可以口服的东西。
所以我认为这是一个很大的优势。
而且，如果出于某种原因，有不良副作用，你可以停止服用。
所以再次，我认为这是这种疗法的一大优势。
好吧，祝你和你的团队好运，因为你们正着手进行这项试验。
你现在正在招募，对吗？
是的，我们正在招募。
所以再次，人们可以去 clinicaltrials.gov 并在 NAC Attack 下搜索，看看是否有网站，看看你是否符合试验的标准。
再次感谢。Campochiaro 博士。我们期待几年后的结果，随着你的进步。
感谢您为患有遗传性视网膜疾病和 AMD 的人们所做的一切工作
谢谢，Ben。很高兴与您交谈。
我也很荣幸。
听众们，一如既往地感谢您加入 Eye On The Cure。
我们期待您回来收听下一集节目
这是 Eye on the Cure 播客。

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