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标题: 美国抗盲基金会干细胞会议专家问答 [打印本页]

作者: 雪山飞狐    时间: 2021-3-31 11:03     标题: 美国抗盲基金会干细胞会议专家问答

美国抗盲基金会于2021年3月20日举办了干细胞治疗遗传性视网膜疾病线上讲座,邀请了世界顶尖干细胞研究专家对于大家所关心的干细胞治疗遗传性视网膜疾病做了精彩的演讲和问答,我们把专家问答环节翻译成中文分享给广大中国的病友,在此我们要特别感谢视频整理和翻译的Wayne Shen 朋友。以下是四位现场演讲的专家和主持人的简介及问答。

Senior Director, Scientific Outreach & Community Engagement(本·沙伯曼科学推广和社区参与高级总监,主持人)

David Gamm博士(密西根大学,主要研究视网膜分化过程中所发生的细胞分裂并且用这项技术来替换或补充病变的视网膜细胞。他研究的细胞类型包括具有模拟视网膜疾病和进展的ES和iPS细胞,以及能够产生基因检查点从而产生特定的视网膜细胞类型的细胞。)

Michael J. Young博士(哈佛医学院,致力研究和修复成熟且病变的中枢神经系统。他的研究倾向于因为患病或者受损所导致的的视网膜退化。目前正在研究如何将干细胞和患者的病变视网膜细胞功能性链接并修复。)

托马斯·雷(Thomas Reh)(华盛顿大学专门从事视网膜发育和再生研究,他目前正在使用细胞培养模型和活体小鼠检查视网膜再生所需的基因。)


Ben Shaberman:
Dr. Gamm的精彩演讲以及所提及的支架技术,都着实有趣,令人着迷。
我现在有很多问题,还是从Dr. Gamm您开始吧,尤其是您正在研究的视网膜贴片。
您认为当此方法可用于人体时,能够使患有哪些疾病的患者获益?

Dr. David Gamm:
首先大家都知道,我们的出发点都是化繁为简,对吧?

大家都做了很多努力,包括我们,希望仅置换细胞而不在周围安装花哨的支架。因为支架加入了必须降解的生物材料,所以其实增加了更多的复杂性,并且由于这些额外的复杂性的增加使其到达患者的病灶部位更长。
所以这个更像是第二代或第三代。
因此我们希望的是,如Dr. Young所说,在仅细胞置换的基础上,未来进行一些积极改善。这促使我们通过引入一些工程技术来获得更好的反馈。
那么,我们预期会影响什么类型的疾病呢?
由于我们只能使用视细胞,因此可以影响视细胞和RPE,或者可以同时影响视网膜色素上皮或RPE和视细胞的疾病。
还有Stargardt病、萎缩性年龄相关黄斑变性之类的。
现在在很多RP患者身上发现了RPE,虽然不是在他们基因突变的位置,但也不是很健康。
因此,拥有健康的RPE与视细胞对每个人都有好处。
即便不是像之前说的那样灵丹妙药,但对于也只需要视细胞的人们来说,可能是件好事。
这才是需要评估的。
使用贴片的弊端远不止一个:首先,必须在视网膜上做一个较大的切口。
如果想使贴片顺利进入视网膜下空间,就必须在视网膜上进行较大的切割,以免影响安全性。
目前来看,仅对RPE患者植入某些支架似乎并没有什么大问题。
第二个问题是,这是对治疗面积的一种限制,因此,如果患者能够从支架中获益,那么也将从这个尺寸的贴片中获益。
也许可以做多个手术,但这确实使手术更复杂,并导致治疗范围更有限。
Ben Shaberman:
所以,您至少要提前提供您所致力的RPE和视细胞,借此助力改善黄斑疾病,例如Stargardt病、萎缩性年龄相关黄斑变性、甚至更严重的疾病。
Dr. David Gamm:
是的,但由于只能在有限的区域内进行治疗,因此我们的目标是针对黄斑基础疾病。
如果现在是说有一些的情况,请不要太过紧张,因为有些人在RPE良好的情况下还是会丧失中心视力,在这种情况下,还是可以只用视细胞治疗黄斑。
Ben Shaberman:
是的,也对。
谢谢!
关于这个方法,我想向Dr. Reh提出同样的问题,据说您在进行临床试验之前还有一段路要走。
您提到了RP患者细胞再生的可能性。
您认为该方法可能还适用于其他视网膜疾病的情况吗?
Dr. Thomas Reh:
你知道吗,我一想到我们的方法最适用于这种疾病并且是先行者之一,我就想看到我们真的能修复他们的创伤。
我们刚刚在聊天室聊到一个创伤和视网膜损伤的问题。
治疗视网膜损伤的优点之一是其为典型的急性疾病。
患者受伤之后视网膜无法修复,或者因为脱落之类的原因失去了视细胞。
我认为这些情况下所谈及的视网膜事件有些孤立。
它会导致视力障碍,可以通过刺激神经胶质以再生患者失去的神经元。
如果患者因视网膜剥离或类似情况引起视网膜创伤或视网膜损伤,可能可以改善患者视力。
因而我确实相信这应该是我们当前的首要目标。
正如David所说,有的患者因为视锥变性而失去大量视锥视力,那么这些人的视网膜上仍然拥有RPE。
我个人认为可以将其归为另一组,之后可能会认真地考虑对其进行试验。而且,随着基因疗法的进步,将更多地解决RPE患者的问题。同时,正如我所知,在基金会的资助下正在进行一些研究,以使基因疗法能够适用更广泛的领域。
我认为,在任何情况下,都可以阻止变性进程,但如果视力不佳,可能需要恢复部分已丢失的神经元。
我认为这在最终也将成为一种不可改变的再生方法。
因此,我想它的应用范围应该非常广泛,但是得从创伤和损伤、视网膜细胞的急性丢失领域开始。
Ben Shaberman:
很棒!
非常感谢您关于应用领域的评论。
接下来轮到了Dr. Young,我们有很多关于Jcyte和reneuron试验的问题,但是向您提问之前,我想说一件事。
参与者可随时访问Clinicaltrials.gov获取关于排除标准和入选标准的参数,可以获得中心正在进行的试验以及类似的工作等信息。
有一个问题是关于重复治疗的,我想您在Jcyte试验中提到过,他们需要重复治疗,或者可能每年都要重复治疗之类的。
您能谈谈为什么需要这样做吗?
Dr. Michael Young:
好吧,希望我刚刚没有说错。
我是说存在需重复治疗的可能性。
Ben Shaberman:
了解。
Dr. Michael Young:
并且这些细胞至多可以存活一年。
Ben Shaberman:
是的。
Dr. Michael Young:
所以可以预料的是,一旦这些细胞失去功能,它们所传递的生长因子也就消失了。
因为这不是在视网膜上进行移植,也就意味着二者不可能连接,也不会在玻璃体的微环境中长期存活,因而有可能需要重新治疗。
Ben Shaberman:
好的。
Dr. Michael Young:
这来自去年2020年视网膜专家会议上的报告。
所以我认为存在这种可能性。
问题是,这是否有必要,以及这在免疫学上是否可行?
其实,视网膜是一个免疫豁免部位,这意味着细胞在那里比在其他非豁免部位存活得更好。在某些情况下,第二次接触细胞会导致免疫反应降低,在某些情况下,已经变性的视网膜对第二次暴露更加敏感,也就意味着可能发生第二次注射的快速排异反应。
因此,这些问题都可以得到最好的解决,并且可以进行临床前研究,我相信这些问题都正在得到解决。
所以我想说,目前我们还不知道是否需要、必要或可能进行第二次治疗,所有这些事情都需要弄明白。但我认为,因为这是一种生长因子介导机制,如果人们期望看到延长神经保护作用,那么为了实现长期保护,就需要进行第二次、第三次或更多治疗。
这只是我的个人观点。
我不代表Jcyte或reneuron,我只是在这方面有一些经验,因此提出了我的观点。
是的,您的确在这个领域很有经验。reneuron方法有一个类似问题,由于细胞通过神经元被注入视网膜下空间,所以有希望与视网膜连接。
这是否意味着如果缺乏更好的植入方法,可能不需要重新治疗?
Dr. Michael Young:
我非常坚定认为这种方法会成为现实。
目前,这些疗法面临的挑战是在眼内移植干细胞。
没有下文,是说移植后的细胞没有任何有意义的标记,很难发现。
到目前为止已经有十几项研究,几乎可以说都是关于视网膜色素上皮的移植,但我们能得到的只是移植细胞存活的间接证据。
因此,如果幸运的话,这些细胞会在移植后消失,这意味着您不会从移植的细胞中不良影响,但这也正是这些研究面临的挑战。
但是到目前为止,我不相信(可以解决),其他专家也可以对此发表评论。目前没有FDA批准用于移植后进行追踪的细胞标记。
因此,科学文献中关于细胞存活时间延长的所有报道都是间接的,并且是基于影像学研究而推论细胞植入后确实无法找到。
因为这不像是一个实体器官移植,如果移植一个肾脏,移植后会发现一个肾脏。
是的,这确实是一个挑战,我认为我们一直在权衡用一些新型铁颗粒标记细胞的安全性获益和风险,例如,可以通过首次用于人体研究的方法完成一些新细胞标记的方法。
因此,我认为追踪监控眼内移植细胞确实是个挑战,而且我们目前尚无合理答案。
Ben Shaberman:
谢谢。
感谢您回答了另一个具有挑战性的问题,我在此还有其他问题想要向您提问。
据我了解,在Jcyte和reneuron试验中入组了不同类型的RP患者。有些患有尤塞氏综合征的患者也参与了该试验,因为归根到底尤塞氏综合征是伴听力损失的RP。
您知道这两项试验是否试图将个人的遗传特征和疗效水平联系起来?
Dr. Michael Young:
我不了解这个情况。
我认为这很有意义,因为基因分型可以广泛应用于挑选出缓解者和非缓解者,但是我不了解是否已将其应用于临床环境中,但这确实非常有用。

Ben Shaberman:
是这样。
我确信他们正在研究变性的程度,至少是在结构上看谁比其他部分获益更多。
Dr. Michael Young:
的确如此。
我想他们正在朝着试图鉴别两种保持成分结构和功能的方向努力,我认为这至少和突变同样重要。
正如其他两名专家小组成员提到的那样,对于个体治疗的最佳选择而言,既有剩余视细胞的神经保护细胞疗法,又有Dr. Gamm提到的在造成极严重的使视网膜感受器细胞呈混沌状损伤前就实施的细胞替代疗法。

因此,我认为在选择最有可能获益的患者时,最重要的是看结构和功能。
Ben Shaberman:
是的。
很好。
再次感谢。
所以,我想回到我们一直被问到的问题,也就是LCA。Dr. Gamm您也是一名临床医生,您能接触到患者,我想知道您的观点。
显然,LCA几乎是视网膜变性中最严重的一种,谈及LCA时通常都会谈到基因疗法。
诚然,luxterna取得了巨大胜利,但仍有其他形式LCA可能不适用于基因疗法。
因为LCA对视网膜的影响是多样的,我想提出这个问题可能并不公平。
但Dr. Gamm,无论是您的方法或者是reneuron的方法,甚或是我请Dr. Reh谈论到的他自己的方法。
您认为这些方法是否可以为LCA患者或至少部分形式的LCA提供帮助吗?
Dr. David Gamm:
是的,经常会用到LCA这个术语,就像视网膜色素病变一样。
其实,LCA与RPE并无不同,他们都是传统术语,在我们不知道什么是遗传问题时,就会统统归为这些术语。
如果患者早期发生过LCA,而且情况非常严重,我们称之为先天性黑朦。
如果在患者年龄稍大时发生,症状稍缓,我们称之为视网膜色素变性。
现在,我们知道这所有都与基因有关,与患者的基因有关。
这是一种遗传病,是的,所以我不是在说黄斑变性之类的事情。
我们现在面对患有不同疾病的患者,看似反馈较好,但他们现在并不是和我交流反馈。
您也知道我们在和所有患者打交道。
但您提到的这个特殊话题有关遗传疾病,
所以,重要的是患者患有何种类型的遗传疾病以及患有该遗传疾病的部位。
总之,LCA的不同之处在于其发病早期病情更加严重。
这一点很重要,因为在试验治疗和临床试验的总体方案中,我们不会首先选择婴儿,而是首选可以签署同意的年纪稍长的个人,从而我们可以确定其安全性。如果安全性得到了保证,那么治疗就可以尽早开始。
像我们接诊过很多幼儿患者。
现在使用基于细胞的疗法,好处之一是它与您的基因无关。
这样,基于细胞的疗法不关注哪个基因出了问题或患者是怎样失明的,而关注的是,患者处于光谱变性中的哪一程度?
以及患者还剩下什么?
视网膜足以植入这些新细胞吗?
这样有可能会完成交流或并恢复视力,考虑是否有足够的细胞进入需要的地方,而不是尝试保护已有的细胞或通过植入新基因使其更好地工作。
可能没有说清,我打个比方,就好比如果您有一所房子,但是暖炉坏了,无法工作,但那仍是一所房子,一所非常完美的房子,您可以住在里面,可以盖着毛毯。
只要您得到新暖炉,房子就能重新运作起来。
但如果那所房子没有暖炉,闲置时间很长,而且还位于中西部高原,那人们都不会去那儿住。
人们不会去打理它。
这所房子就会倒塌。
即使是在前门台阶上放了新暖炉也没有用,你需要的是一所新房子。
也就是说重要的是患者的疾病在变性过程中所处的程度,以此理解疗法的类型,这是生物学常识。
这可以帮到你,我们谈论的正是它的结构。
因此,当你试图理解所有这些不同事物时,理解这些内容很重要。
他们在哪?
他们是否在保护您已有的东西?
他们是否旨在解决遗传问题?
如无遗传问题,那对您并无帮助。
因此,如果您因遗传疾病发生视网膜剥离,请不要接受基因疗法。
或您是否处于需要更换房子的地步?
我们不能更换整个社区,那会造成混乱。
所以一些邻居搬走了。
没有电源线,什么也没有,您只能盖房子,但房子什么都不能做。
和任何东西都没有联系,那个位置非常极端,甚至都不在雷达覆盖范围内。
不幸的是,有些人就在这样的境地之中,他们无法成为我们今天探讨的这些疗法的候选人。
Ben Shaberman:
好的。
谢谢您精彩的比喻。
我想大多数人能够理解房子、暖炉和邻居的比喻的。
这真的很棒。
最后,我想让Dr. Reh回答一下。
我跟他提过LCA的事。
在您研究的这个关键时刻,可能这会不公平。
但您是否认为您的方法可能会帮助患有LCA或早发性严重的视网膜变性的患者吗?
Dr. Thomas Reh:
是的,我想这是对Dr. David Gamm的回应。
我认为您必须始终考虑疾病阶段和其中某些疾病进展的发展速度等因素。
但说到LCA,因为其进展迅速,我认为它最终会成为很好的替代品,很多时候,人们在设计临床试验时,不想等上5年才能得到治疗是否有效的答案。
因为投资者和生物技术公司为这些方法的临床试验可以快速提供资金,所以在某种程度上LCA无法改变。
因此,其实我认为有可能最终基于细胞的疗法可以治疗LCA。
Ben Shaberman:
非常好。
谢谢你的回应。
我们快到时间了,我们国家分会负责人Renee Paulsell即将演讲闭幕词,我的部分到此结束。我要感谢Dr. Young、Reh和Gamm在周六抽出时间为大家进行科普。
我仅代表个人感谢这些年来从你们身上学到的知识,最重要的是感谢你们所做的世界级的研究工作,这些研究工作都是为有所需求的患者提供的。
这些工作鼓舞人心、不可思议,我在此代表全体民众对你们表示无尽的感激之情。
非常感谢。

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