干细胞治疗再突破！全盲小鼠实现长期复明！｜奇点猛科技
利用干细胞治疗失明一直是许多科学家在努力的一个方向，而来自巴克衰老研究所（Buck Institute for Research on Aging）的Deepak Lamba教授则一直在思考一个问题，为什么用干细胞移植治疗失明得到的结果总是不能持久？他昨天发表在《细胞》杂志子刊《干细胞》上的研究解释了这个问题，同时他们还显著增长了失明小鼠的复明时间，达到了9个月之久
光感受器是视网膜中的特殊神经元，它们在受到光刺激时，能够向大脑发出电信号，进行传导。对于患有眼部疾病的人来说，光感受器受损是他们视力下降直至失明的原因，而人胚胎干细胞的高度分化能力则可以成为光感受器的“潜在来源。”
在几年前的研究中，Lamba教授发现，用干细胞分化而来的光感受器可以在小鼠中发挥作用，但是他们同时发现，这种效果只能持续几周的时间[2]。为什么会这样呢？大家的意见主要分为两种，要么是因为这些移植的细胞逐渐失去活性了，要么是因为它们遭遇了免疫系统的“排斥”，但是眼睛和大脑一直是被认为拥有“免疫特权”的部位，也就是说它们可以“容忍”外来的移植物，不会发生强烈的排异反应。
Lamba教授更倾向于后者，于是他开始着手去证实这一猜想，并且希望能找到解决问题的方法。Lamba教授回顾以前的类似研究发现，注射到视网膜下腔的细胞都“活的好好的”，但是它们成功分化再与视网膜发生“有效整合”的效率并不高，尤其是在“感光层”，这也就使得它们不能发挥功能[3]。
在此基础上，Lamba教授猜测是视网膜下腔的“免疫特权”没有“延伸”到视网膜神经的位置，因此免疫排斥还是会发生的。为了验证这一想法，研究人员选用了IL2rγ缺陷小鼠，IL2rγ是一种免疫缺陷，这些小鼠的X染色体白细胞介素2受体γ链（IL2rγ）存在一个突变，这个突变让小鼠的淋巴细胞减少了10倍，免疫功能受损，对人源细胞和组织几乎没有排斥反应。
文章的第一作者，Lamba教授实验室的博士后研究员Jie Zhu说，IL2rγ缺陷小鼠是进行此类研究的“好模型”，它们和其他健康的小鼠没有分别，同时免疫缺陷的特性也允许研究人员进行“细胞整合排斥反应”的研究。对IL2rγ缺陷小鼠进行的实验显示，没有排斥现象，人的胚胎干细胞分化出的视网膜细胞成功整合入视网膜的数量增加了10倍！
在对健康小鼠进行了验证后，研究人员又用先天失明的小鼠做了实验，这些小鼠携带CRX突变，同时研究人员也对它们进行了IL2rγ基因敲除，完成改造后，研究人员给它们注射了人源胚胎干细胞，观察干细胞的整合情况，然后对这些小鼠进行了长期的观察和检测。结果显示，小鼠的瞳孔对光刺激有了正常的收缩反应，视物正常；大脑中的视觉反应中心也接收到了来自眼睛的信号，小鼠恢复了正常视力！且不同于过去短暂的恢复，这次移植后，小鼠的视力均保持了9个月到1年的时间！
注：实验小鼠接受光刺激时瞳孔收缩情况
横向从左至右分别为IL2rγ基因敲除小鼠、携带Crx且IL2rγ敲除小鼠、携带Crx突变小鼠和携带Crx且IL2rγ敲除小鼠，竖向上为接受光刺激前，下为接受光刺激后
对于这个结果，Lamba认为，这提示了这个领域中的研究人员，虽然一直以来大家认为眼睛是拥有“免疫特权”的器官，用干细胞移植治疗失明可以避免免疫排斥的问题，但“经此一文”，在以后的研究和治疗中，抑制免疫排斥也要纳入考虑范围了，否则治疗可能很难达到长期的效果。
Lamba教授的团队一直致力于人类干细胞的临床应用，尤其是在恢复退化性眼部疾病患者的视力方面 。Jie Zhu博士说：“这次的研究给我们最大的启发在于，或许使用针对IL2rγ的特异性抗体就可以在最大程度保护全身免疫功能的前提下，避免干细胞移植带来的排斥反应，使得分化后形成的光感受器更好地和视网膜”整合“，发挥功能。当然，我们还可以发掘有潜力的能够抑制IL2rγ活性的小分子或是重组蛋白，这是我们以后的工作目标，我们希望能早日将它应用于临床。”
参考文献：
[1] Immunosuppression via Loss of IL2rγ Enhances Long-Term Functional Integration of hESC-Derived Photoreceptors in the Mouse Retina
[2] Lamba, D.A., Gust, J., and Reh, T.A. (2009). Transplantation of human embryonic stem cell-derived photoreceptors restores some visual function in Crxdeficient mice. Cell Stem Cell 4, 73–79.
[3] Hambright, D., Park, K.Y., Brooks, M., McKay, R., Swaroop, A., and Nasonkin, I.O. (2012). Long-term survival and differentiation of retinal neurons derived from human embryonic stem cell lines in un-immunosuppressed mouse retina. Mol. Vis. 18, 920–936.
文章来源 http://mp.weixin.qq.com/s?src=3& ... ture=3J1MgTohikq0Su*lzNFm97bHDpeT6*4ieXw0bpcOzmOyJ3ZeubEieZ-zpR-0bljayFslQk9-BwvWsNemDAC557JJOP9A9nsbUGmjP23r*HzeplywmM06TvCihvopNJm3*oofNX9A8iyoR8F3dxNMIRYd-LQgB7uS0hO0Kdd5ppY= |
