2024年4月，魏文斌教授团队、杨丽萍研究员团队以及王立坤副研究员团队，在Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=39.3）发表了题为“Gene replacement therapy in Bietti crystalline corneoretinal dystrophy: an open-label, single-arm, exploratory trial”的研究论文，报告中因科技ZVS101e临床试验良好的安全性和卓越的有效性结果。
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该研究为单臂、开放标签、探索性临床试验，共入组12例受试者，每例受试者接受相同剂量的单眼单次ZVS101e视网膜下注射，主要目的为评估药物的安全性，次要目的为评估药物的有效性。安全性指标包括不良事件的类型、发生率和严重程度以及免疫原性。有效性评价指标主要包括最佳矫正视力（BCVA）、微视野、多焦视网膜电图（mfERG）和视觉功能问卷（VFQ-25)，治疗后以注射眼基线为对照，对药物疗效进行评估。
目前患者已随访180-365天，随访期间绝大多数的不良事件为轻度或中度，且大多数与手术或口服激素相关，未观察到药物相关严重不良事件及免疫毒性相关不良事件，表现出良好的安全性。
治疗后受试者最早术后2周出现视力改善，并维持至少1年。术后180天和365天，治疗眼BCVA平均较基线提高9.0和11.0个字母。术后365天，80%的受试者BCVA较基线提升，其中40%的受试者提高≥15个字母，具有显著的临床意义。表明ZVS101e基因治疗不仅阻止了BCD患者的视力下降，甚至逆转了患者进行性恶化的自然病程，在BCD治疗领域实现了突破性进展，具有重大意义。其他有效性指标均可见改善趋势，微视野平均光敏感度较基线改善，表明受试者的视野功能改善，视觉功能问卷综合得分较基线提高，其中一般视力和周边视力得分显著提高，表明受试者的视觉相关生活质量改善。此外，术后365天，100%受试者客观性视功能指标mfERG P1波振幅密度较基线提高，代表受试者视网膜细胞功能改善，表明受试者的视觉改善并非安慰剂效应。
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图1 受试者给药后BCVA较基线的改变
研究团队
首都医科大学附属北京同仁医院眼科魏文斌教授、北京大学第三医院眼科杨丽萍研究员和北京大学基础医学院王立坤副研究员为本文共同通讯作者。首都医科大学附属北京同仁医院眼科2023届博士毕业生、清华大学临床医学院博士后/助理研究员王锦园博士为本文第一作者。北京中因科技有限公司为本研究合作方，与魏文斌教授团队共同开展临床试验，并提供药物及经费支持。
ZVS101e注射液
ZVS101e（rAAV8-hCYP4V2）研发理念由杨丽萍研究员最早提出，经历十余年艰辛探索，在2021年首次开展研究者发起的临床试验，是国际范围内针对BCD疾病的第一个基因治疗临床试验（NCT04722107），同年获得美国FDA的孤儿药资格授权。2022年ZVS101e注射液获得中美IND批件，2023年2月完成I/II期临床试验首例受试者入组，是世界范围内针对BCD开展的首个注册性临床试验。目前该药物已完成I/II期临床试验，即将进入III期临床试验阶段，有望为目前无药可治的BCD疾病带来突破性的治疗前景，从而为患者提供新的、潜在的治疗选择。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-024-01806-3#Sec30
结晶样视网膜变性（BCD）是一种遗传性视网膜变性疾病，患者通常20-30岁出现夜盲，随病情进展中心视力逐渐下降（平均每年下降4.5个字母，相当于视力表1行），大部分患者约40岁左右因视力严重下降和视野缩窄成为法定盲人。BCD的全球发病率为1/57600，该疾病在东亚更常见，中国的发病率约为1/25000。BCD呈常染色体隐性遗传，由CYP4V2基因突变所致。CYP4V2基因编码一种ω3-多不饱和中链脂肪酸羟化酶，在视网膜色素上皮细胞（RPE）中高表达，参与脂肪酸代谢。CYP4V2基因突变导致RPE中的脂质代谢异常，进而导致感光细胞变性凋亡。目前，世界范围内尚无针对BCD的有效治疗方法，存在迫切的临床需求。
北京中因科技有限公司与北京大学第三医院眼科杨丽萍研究员团队合作，借助团队在遗传性视网膜疾病二十余年的深耕，开展了BCD发病机制和基因治疗相关研究，采用基因替代治疗策略，研究开发具有独立自主知识产权的原始创新药ZVS101e注射液（rAAV8-hCYP4V2），完成一系列体内和体外药理药效学研究，解决BCD治疗领域的关键问题，非临床研究结果发表于Hum Mol Genet 2023，获得国家发明/PCT专利共6项。 |
