遗传性视网膜疾病（Inherited Retinal Diseases, IRDs）是一组具有高度遗传异质性的神经细胞退行性病变，包括视网膜色素变性（RP）、无脉络膜症、Leber遗传性视神经病变（LHON）、Leber先天性黑蒙（LCA）、Stargardt病、色盲症（ACHM）、X连锁视网膜劈裂症（XLRS）和年龄相关性黄斑变性（AMD）等。其共同特点为：进行性光感受器细胞及视网膜色素上皮细胞功能丧失，临床症状可有夜盲、进行性视野缺失，眼科常规检查可见眼底色素沉着、视网膜电流图显著异常或无波型。IRD有多种遗传方式，包括常染色体显性遗传、隐性遗传及性连锁隐性遗传，现已发现的致病突变基因超过三百个。
由于是严重的致盲性疾病，患者及家属迫切盼望早日得到治疗。可喜的是，随着生命科学的不断发展，医疗科技的不断进步，人们对这一不治之症束手无策的现状有望在几年内获得颠覆性改变，甚至可以大胆地说，绝大多数患者将排除失明的隐忧，获得光明的未来。
本文将分上下两部分介绍 2023 年有关遗传性视网膜疾病的研究进展。
上半部分介绍基因替代、基因编辑与 RNA疗法、广谱疗法和再生医学方面的研究进展。
下半部分介绍光遗传学、化学药物、视觉假体和新兴技术方面的信息。
一、基因替代
（一）国内试验项目
1、RPGR——X连锁视网膜色素变性，（XLRP），方拓生物
2023年02月08日，北京协和医院眼科遗传病专家睢瑞芳教授团队启动了针对X连锁视网膜色素变性（XLRP）的临床研究，该项研究旨在评价方拓生物的FT-002注射液对RPGR基因变异相关的X连锁视网膜色素变性男性受试者的安全性、耐受性和初步有效性。
11月6日，公司宣布，“作为一款潜在的First-In-Class药物，FT-002注射液获得CDE临床试验许可”。方拓生物联合创始人、首席执行官李新燕博士表示。“FT-002注射液IIT研究初步结果令人振奋，给药后患者黄斑区视网膜厚度、视野及视敏度等客观指标有明显改善，个别患者术后两个月观察到最佳矫正视力（BCVA）较基线期提高明显提高（ETDRS视力表）
2、CYP4V2 —BCD，中因科技
2023年2月底，中因科技宣布ZVS101e注射液I/II期临床试验由天津医科大学眼科医院顺利完成首例受试者入组及给药，这是全球范围内针对结晶样视网膜变性（BCD）启动的首个注册性基因治疗临床试验完成首例患者给药。
ZVS101e是含人CYP4V2基因的重组AAV载体。ZVS101e注射液视网膜下给药后，可高效感染视网膜细胞，并在细胞中特异性表达CYP4V2蛋白，弥补由于基因突变导致的蛋白功能缺失，从而对BCD患者的视网膜功能起到有效治疗作用。该替代治疗药物将适用于所有携带CYP4V2基因突变的BCD患者。
3、CYP4V2—BCD，天泽云泰
2023年9月22，上海天泽云泰生物医药有限公司发布公告，其自主研发的核心产品之一VGR-R01注射剂，针对结晶样视网膜变性（BCD）的试验取得良好疗效。
由首都医科大学附属北京同仁医院魏文斌教授与上海市第一人民医院孙晓东教授担任主要研究者，旨在评估VGR-R01的安全性和有效性的试验于2023年3月正式启动，历时仅半年即完成所有受试者入组给药。截至9月，VGR-R01的I/II期临床试验取得了令人鼓舞的数据：所有患者的安全性与耐受性良好，未见VGR-R01可能相关不良事件（AE）发生；初步有效性数据显示，爬坡阶段各剂量组的VGR-R01均能迅速逆转或控制疾病进展，使平均病程已超十年的BCD患者仍可提高最佳矫正视力（BCVA），或改善在昏暗环境下的功能性视觉（移动性测试评分），从而提升生活质量（VFQ-25评分）。
4、CYP4V2——结晶样视网膜色素变性（BCD），苏州诺洁贝
2023年2月，厦门大学附属厦门眼科中心和重庆西南医院发布患者招募公告，使用由苏州诺洁贝生物技术有限公司研发的NGGT001 注射液，开展治疗结晶样视网膜变性（BCD）的试验。目前尚无进一步信息。
5、RPE65 ——Leber先天性黑矇，辉大基因
10月24日，辉大基因宣布HG004治疗Leber先天性黑矇的首个临床研究在上海交通大学医学院附属新华医院完成全部受试者给药。11月初又完成HG004国际多中心临床研究首例受试者给药。
HG004由腺相关病毒9型（AAV9）递送，相较于以往AAV2，HG004可以对视网膜色素上皮细胞层实现更高效地转导，从而降低总载体剂量和注射量，“这一点已在HG004治疗***和儿童莱伯氏先天性黑矇（LCA2）的临床试验（HG00401临床研究）中得到验证”。
6、RS1——X连锁视网膜劈裂症（XLRS），成都金唯科
2023年12月初，四川大学华西医院眼科陆方教授团队顺利完成“JWK002注射液在X连锁视网膜劈裂症受试者中的安全性和有效性的临床研究”的首例患者给药。JWK002注射液是由四川大学科技成果转化项目——成都金唯科生物科技有限公司研制的腺相关病毒（AAV）基因治疗产品。
该项研究是一项单臂、单次、单眼给药的剂量爬坡试验，主要评价基因治疗药物JWK002注射液给药后的安全性和有效性。
陆方教授表示：“整个手术过程非常顺利，患者在给药后未观察到眼部和全身不良反应。令人欣喜的是，仅治疗后1周就观察到患者研究眼黄斑区视网膜劈裂腔明显变小，治疗2周后最佳矫正视力提高7个字母。此次开展的JWK002注射液临床研究项目是针对X连锁视网膜劈裂症基因治疗的一种全新设计，同时也是遗传性视网膜病变基因治疗领域的一次突破性尝试。
7、ABCA4——STGD1，成都金唯科
2023 年 12 月，四川大学华西医院眼科陆方教授团队顺利完成“JWK006注射液在Stargardt病1型受试者中单次单眼视给药的安全性和有效性的临床研究”的首例患者给药。这也是全球首个针对Stargardt病1型的 AAV基因治疗临床试验。该项研究是一项单臂、单次、单眼给药的剂量爬坡试验，主要评价基因治疗药物JWK006注射液给药后的安全性和有效性，并获得了四川大学华西医院生物医学伦理审查委员会的批准。
（二）国外试验项目
1、RPGRIP1基因
2023年2月，AndelynBiosciences和OdyliaTherapeutics结成合作伙伴,开发新型基因疗法治疗RPGRIP1基因突变。
RPGRIP1基因突变导致视网膜感光细胞功能迅速下降，这种视力丧失早在婴儿时期就开始了，患者通常被诊断为三种类型的视网膜营养不良症之一：Leber先天性黑蒙症6型、锥杆营养不良症13型或早发现视网膜色素变性。OT-004是一种研究性AAV基因疗法，其利用Anc80 AAV载体有效地递升RPGRIP1基因，以治疗缺乏该基因功能拷贝的患者的视力下降。
2、PDE6B基因
2023年5月，Coave Therapeutics宣布基因治疗PDE6b双等位基因突变视网膜色素变性的临床试验I / II期12个月积极数据——在最高剂量下，在视觉功能方面，CTx-PDE6b显示出具有临床意义的益处，并表现出良好的安全性。
Coave Therapeutics（“Coave”）是一家专注于开发改变生活的CNS（中枢神经系统）和眼部疾病的基因疗法的临床阶段生物技术公司，位于法国巴黎，该公司正在开展利用创新基因疗法CTx-PDE6b治疗由PDE6B双等位基因突变引起的视网膜色素变性（RP）的实验，迄今为止，CTx-PDE6b已使用两种递增剂量给药于17名年龄在18岁及以上的晚期PDE6b-RP患者。在12个月的研究期后，两种剂量的耐受性良好（n = 17）。接受较高剂量的疾病晚期患者亚组（n = 6）在所有五个临床终点（BCVA - 最佳矫正视力，视野，微视野，全视野敏感性测试和移动性测试）和OCT（光学相干断层扫描）的视网膜解剖学评估中一致地测量到了积极的疗效。
此外，评估视杆功能的蓝光全场刺激测试显示，光感知阈值的改善有利于治疗的眼睛，这被认为具有临床意义。
3、LCA5基因
2023年9月，Opus Genetics宣布在罕见遗传性视网膜疾病LCA5基因治疗1/2期试验中完成首例患者给药。
Opus Genetics，是一家位于美国北卡罗来纳州的开发遗传性视网膜疾病基因疗法公司，宣布其OPGx-LCA5的首次人体临床试验已完成1/2期的第一名患者给药，这个实验被设计为以腺相关病毒8（AAV8）为载体，将功能性LCA5基因精确递送到由LCA5基因（LCA5）双等位基因突变引起的Leber先天性黑蒙（LCA）患者的外层视网膜。
2023年11月Opus Genetics在美国AOO会议上公布了该实验中前二位患者令人鼓舞的数据，期待该公司公布更详细的数据。
4、GUCY2D基因
2023年11月，Atsena Therapeutics的基因疗法获得FDA RMAT认定，用于治疗与GUCY2D相关的先天性黑朦（LCA1）
2023年4月，Atsena 医疗宣布针对GUCY2D双等位基因突变引起的Leber先天性黑蒙的ATSN-101临床试验的6个月阳性数据。
2023年12月初，Atsena 宣布了临床试验12 个月安全性和有效性数据。在I/II期试验中，15名患者，包括3名儿科患者，通过视网膜下注射接受了ATSN-101治疗。三个成年队列（每组N=3）接受了三次递增剂量的治疗，另外6名患者在剂量扩大阶段接受了高剂量治疗。
数据显示，“接受高剂量的患者的最佳矫正视力 （BCVA） 出现了统计学上的显着改善”，意味着改善超过三行15个字母。
需要注意的是“先天性黑蒙 LCA1 会导致早期和严重的视力损伤或失明”，而参试者最小12岁，视力已经不好了，但还有6名***参加了高剂量试验并提高了三行以上。即视力非常差的也获得了显著提高。尽管其中可能不包括76岁的患者。效果不错。
二、基因编辑与 RNA 疗法
1、RHO——视网膜色素变性，中因科技
2023年3月，北京大学第三医院眼科招募视网膜色素变性(RHO基因突变)患者，评估基因编辑药物中因科技的 ZVS203e注射液治疗RHO基因突变引起的视网膜色素变性的初步安全性的、单臂、开放标签的探索性临床研究。
2023年9月完成探索性临床试验首例受试者入组，表现出良好的有效性和安全性。2023年11月获得国家***监督管理局***审评中心（CDE）受理 IND受理，12月20日获美国食品***监督管理局（FDA）临床试验（IND）默示许可。
据主持试验的杨丽萍教授介绍，ZVS203e基因编辑项目针对RHO-R135W位点，诊断为显性突变的患者，旨在敲除、沉默那条显性变异基因，让另一条野生型的等位基因发挥作用。杨教授强调：其他位点突变的患者目前虽然尚不适用，但我们会继续努力！
2、武汉科技大学姚凯教授：新的基因编辑技术成功地逆转小鼠的视力损失。
今年国内令人兴奋的基因编辑技术莫过于武汉科技大学姚凯教授全球独创的PEspRY基因编辑器，这种不受编辑位点限制、不受基因突变类型限制的类“普适”编辑器在小鼠模型上高达70%左右的编辑效率，恢复视功能的效果显著。此技术属于首次对神经元锥杆细胞进行编辑，挽救休眠状态的感光细胞。这一展现了逆转视功能巨大潜力的编辑工具，被美国专家称为“可以治疗包括眼睛在内的人类所有遗传疾病”。
姚教授团队充满信心，正在积极推进临床试验，目前已经建立了五个单基因分群：rp1，crb1，pde6b，rdh12，rpgr, 准备开展人体试验。
广大患友自然寄予厚望，姚教授在“RP之光爱心联盟”组织的第三届全国病友大会上预言：“上次会议我们讨论的是该怎么办，这次讨论的是用哪种方法治，也许下一次我们谈论的就是谁得治了。”
3、ush2a 13 区——广州瑞风生物科技有限公司
广州瑞风生物2023 年 12 月在厦门大学附属眼科中心启动了ush2a外显子13 区的临床研究。目前正在招募志愿者，预计 2024 年初给药。
瑞风生物的RM-101是一种AAV病毒递送的基因修饰疗法，通过视网膜下腔注射可特异感染感光细胞，诱导USH2A外显子13跳跃，产生截短的具有生物功能的Usherin蛋白，维持感光细胞正常的形态和功能。基于AAV病毒可以在体内长期表达的特性，RM-101有望实现一次性给药，长期有效维持II型Usher综合征患者的视力。RM-101前期实验结果表明，在小鼠模型中注射RM-101可诱导高达90%的USH2A外显子13跳跃，效果持久稳定，对视网膜无影响；在非人灵长类视网膜下腔注射RM-101可介导更高水平的靶外显子跳跃，效果稳定且观察期内眼部无异常；与ProQR Therapeutic公司的QR-421a及Editas Medicine公司EDIT-102等竞品相比，RM-101在有效性、持久性和安全性方面均处于领先地位。
4、PRPF31基因
2023年6月，PYC Therapeutics（PYC）为第一名患者注射了其候选药物VP-001，该药物旨在治疗致盲性眼病11型视网膜色素变性（RP11）。
该候选药物是评估VP-001安全性和耐受性的第一阶段单次递增剂量研究的一部分。
最初，该患者将三微克药物注射到一只眼睛中，另外两名患者稍后也接受了给药。所有三名给药的患者都将经历四周的安全期，安全审查委员会将审查数据，以确定是否可以进行下一个10微克的给药队列。
PYC 结合了 RNA 药物设计能力和专有药物递送技术这两种互补的平台技术，创造了新一代的 RNA 疗法来治疗遗传病患者。VP-001旨在恢复PRPF31基因在该疾病患者中的表达，以实现视网膜的正常功能。
三、广谱疗法
1、OCU400与OCU410
Ocugen 公司是一家专注于发现、开发和商业化新型基因和细胞疗法、生物制品和疫苗的生物技术公司。与仅针对一种基因突变的单基因替代疗法不同，Ocugen认为，其改良基因治疗平台通过使用核激素受体（NHRs），代表了一种新的方法，调节与Stargardt病的通路联系，如脂褐素形成、氧化应激、补体形成、炎症和细胞生存环境。有可能用一种产品解决由多个基因突变引起的多种视网膜疾病，并有可能解决由多种基因网络失衡引起的复杂疾病。
其标志性产品是OCU400与OCU410。400设计用于RP和LCA，410用于Stargardt病。今年的具体进展如下：
（1）OCU400 ：
2023年3月，公司宣布FDA批准将儿童患者纳入OCU400的 1/2期临床试验。
2023年4月公布初步有效性安全性数据，9月公布数据更新，包括12名受试者的数据。这些受试者至少完成了6个月的随访。与基线相比，分别有83%、83%和75%的受试者在接受OCU400治疗后的BCVA、LIVA和MLMT评分方面表现出稳定或改善。携带Rho基因突变的受试者中，86%的受试者MLMT得分较基线稳定或增加，其中29%的受试者表现出三勒克斯亮度水平的改善。
12月19日，公司宣布，美国食品***监督管理局（FDA）已授予公司研究产品OCU400再生医学高级疗法（RMAT）认定，用于治疗与RHO突变相关的视网膜色素变性（RP）。12月21日宣布获准开展三期试验，将于2024年上半年开始。
（2）OCU410ST：
2023年11月，宣布治疗Stargardt病的新药OCU410ST 在1/2期临床试验中为第一位患者给药。
2、SPVN06和SPVN20
SparingVision是一家为眼科疾病开发基因疗法的生物公司，其“广谱性”基因治疗管线包括SPVN06和SPVN20。
（1）SPVN06通过恢复RdCVF（视网膜中的有功能的视杆细胞自然产生的神经营养因子），来对抗视锥光感受器的退化；RdCVFL是一种保护视锥细胞免受氧化应激的有效抗氧化剂。2022年12月，美国食品***监督管理局（FDA）已批准其开展临床实验。
2023年8月30日，公司发布公告，SPVN06在低剂量的首次给药队列中耐受性良好，安全性良好。数据安全监测委员会 （DSMB） 积极建议以中等剂量进行第二组给药。
（2）SPVN20是一种基于允许体外转录（In Vitro Transcription，IVT）的衣壳的AAV基因疗法，旨在恢复具有休眠视锥细胞的晚期视网膜色素变性患者的视力和色觉，而不受致病基因突变的影响。spvn20的作用方式是通过引入通常不在视网膜中表达的G蛋白耦合内整直钾（GIRK）通道，在休眠锥体中重新激活视蛋白信号。
2023年5月，公司在洛杉矶举行的 ASGCT（美国基因与细胞治疗学会）第 26 届年会上展示了其开创性的基因治疗计划 SPVN20 的进展：在rd10小鼠模型中体内概念验证（POC）数据表明，用GIRK1（F137S）单次双侧视网膜下AAV给药后视力恢复。 一项为期 3 个月的非人灵长类动物 （NHP） 研究中的体内数据显示，玻璃体内注射 SPVN20 （AAVi-PR1.7-hGIRK1（F137S）） 后，中央凹锥细胞中的 GIRK1（F137S） 表达量为 7e10 vg/眼。玻璃体内给药是首选方法，因为它对晚期 RP 患者脆弱的视网膜的侵入性较小。
SPVN20的IND支持研究正在进行中，计划于2024年初向监管部门提交临床实验申请。
3、韩国Olix 开发广谱性疗法治疗视网膜色素变性
2023年7月，基于RNA疗法为基础的创新新药企业Olix（226950）被韩国国家***监管部门，选定为国家新药开发项目。Olix 的 OLX304C 作为一种新机制，通过抑制分化感光细胞的关键转录因子基因的表达来预防 RP 患者早期失明。OLX304C最突出的优点是它是一种通用的RP治疗方法，无论突变基因的类型如何都可以应用。
此前，Olix在小动物RP模型上进行的各种评估测试中，证实了OLX304C具有抑制感光细胞死亡、保护视网膜电活动至正常水平的功效，并且通过单次注射的研究结果证实维持目标基因抑制3个月以上的效果已在国际会议上发表。
四、再生医学
1、干细胞衍生的感光细胞
实验室培育的视网膜感光细胞成功连接
2023年1月，威斯康星大学麦迪逊分校眼科、麦克弗森眼科研究所发表报告，根据一项新的研究，从干细胞中生长出来的视网膜细胞可以与邻居接触，完成一次“握手”，这可能表明这些细胞已经准备好在患有退行性眼病的人身上进行试验。
这是一项开始于十多年前的研究，他们首先诱导人类皮肤细胞重新编程，使其成为干细胞，发育成几层视网膜细胞，成为类器官。然后分离出感光细胞，并使之制造神经突触，最后一步，用狂犬病毒做标记，证明了感光细胞之间的神经突触建立了连接。
David Gamm说：“我们一直在实验室里把这个故事缝合在一起，一次一件，以建立我们朝着正确方向前进的信心。”Gamm为类器官申请了专利，并与同事共同创立了位于麦迪逊的Opsis Therapeutics公司（2016年），该公司正在根据威斯康星大学麦迪逊分校的发现调整该技术，以治疗人类眼部疾病。“这一切最终都将引导人类临床试验，这是明确的下一步。”
2、内源再生EA——2353，2351
作为全球首创的不区分基因类型的内源性再生药物，Endogena的EA——2353和2351 备受期待，其采用了一种新颖的小分子方法，选择性地激活内源性视网膜干细胞和祖细胞，这些细胞分化为光感受器或RPE。一旦成功，将逆转视网膜退化进程，极大的恢复视力，并为新技术新疗法的出现赢得宝贵的时间，甚至可以说大部分遗传眼病患者将因此告别病患的困扰。
其中2353再生感光细胞，2351再生色素上皮细胞（RPE），针对地理性萎缩（GA）。目前两个项目进展顺利：
2023年2月，2353获得美国 FDA 治疗视网膜色素变性的快速通道指定。4月完成1/2a期临床剂量递增试验。5月宣布提前完成1/2a期试验的入组。计划于2024年上半年公布顶线中期数据。
2023年10月，美国食品***管理局（FDA）批准2351的试验性新药（IND）申请，将于2024年开始首例人体实验。
3、住友制药启动异体iPS细胞治疗视网膜色素上皮(RPE)1/2期试验
日本住友制药（大阪）于6月23日宣布，将开始一项旨在使用iPS细胞治疗视网膜疾病的临床试验。这是继2014年世界首次使用iPS细胞针对视网膜临床研究的一大突破。也是日本首次由大学医学院及研究所以外的风险投资公司进行主导的iPS细胞临床试验。
本次试验采用京都大学iPS细胞研究财团提供的iPS细胞转化为视网膜色素上皮细胞，注射到患者的视网膜中。对1名患者确认安全性后，将共20名患者随机分为移植组和不移植组，每组10人，确认安全性和有效性。
4、通过静脉注射治疗恢复视觉功能，日本九州大学正在研发视网膜退行性疾病的治疗方法。
2023年7月，日本九州大学的研究小组开发出一种治疗方法，只需静脉注射一组低分子量化合物，就能恢复因视网膜退行性疾病而导致的视力下降或视野缺损等能力。
项目共使用了四种化合物用于小鼠试验，分别为SB431542、LDN193189、CHIR99021和DAPT。本研究中揭示的四种化合物的组合已被证明可增加视网膜视紫红质的产生，并在加入后使穆勒细胞分化为视网膜感光细胞。
5、未来愿景：干细胞为视网膜退化疾病提供了希望
——来自干细胞的细胞疗法有一天可以预防视力丧失，甚至可以恢复视网膜退行性疾病患者的视力。
2023年9月，美国报道了干细胞衍生的视网膜类器官移植试验的信息，一只出生时患有遗传眼病，在90天大的时候已经完全失明了的黑色大鼠，经过干细胞治疗，它的眼睛跟随着屏幕上从左到右滚动的黑白竖条——从人类干细胞中生长的视网膜类器官使其恢复了部分视力。
这是加州大学欧文分校眼科研究员Magdalene Seiler的实验室的研究，通过更换光感受器和视网膜色素上皮细胞组成的“类器官”（或立体视网膜）来治疗视网膜退行性疾病的“比较成功”的试验。
另外，美国国家眼科研究所的眼科和干细胞研究员Kapil Bharti正在尝试干细胞诱导的RPE层贴片，并在大鼠、猪和人类身上做了移植试验并成功存活。
威斯康星大学麦迪逊分校David Gamm团队已经培育了感光细胞并用狂犬病毒示踪了细胞间的连接。
南加州大学眼科医生 Biju Thomas 的研究团队创造了含有一层 RPE 细胞的贴片，该贴片粘在含有感光祖细胞的视网膜类器官片上 ，并由人造布鲁赫膜支撑。
所有这些都为Magdalene Seiler团队“立体视网膜”的移植打下了基础。
“尽管仍有一些问题有待解答和解决，但在创建实验室培养的视网膜细胞方面所取得的进展确实令人瞩目。缓慢但肯定的是，研究人员正逐渐接近阻止甚至逆转视网膜变性疾病引起的视力丧失”。
6、利用鱼类基因将人视网膜细胞转化为神经元
2023年11月，美国华盛顿大学的Thomas Reh、Juliette Wohlschleel和他的同事在《干细胞报告》杂志上发表的新研究表明，在实验室中，人类的Muller胶质细胞可以被诱导改变身份，这可能成为治疗视网膜退化疾病的新神经元的潜在来源。
研究人员在实验室中对人类穆勒胶质细胞进行了基因改造，以开启神经元特有的遗传程序，就像在鱼类身上自然发生的那样。试验显示，在一周内，经过基因改造的细胞就具有了类似于未成熟视网膜神经元的神经元样特征。
7、jCyte:视网膜祖细胞
被誉为退行性视网膜疾病的革命性治疗的
jCyte ，今年的消息是再度确认了要在 2024 年启动一项关键试验。
8、OpRegen (RG6501)视网膜色素上皮(RPE)细胞悬浊液
2023年11月，Lineage Cell Therapeutics Inc发表了“地理萎缩(GA)患者采用OpRegen视网膜下腔注射后，视网膜结构得到快速改善”的报告。
本文章由未来之光编辑整理，在此对他表示感谢！ |
