Kiora Pharmaceuticals 刚刚启动了一项有前途的小分子临床试验，该小分子旨在为患有视网膜色素变性或其他疾病的晚期视力丧失患者恢复视力。
近期，Kiora Pharmaceuticals的首席执行官Brian Strem.接受了美国“抗盲基金会”，“治愈之眼”播客的专访，回答了大家关心的问题。以下是这次专访的主要内容：
Q：请介绍一下这个小分子和它的设计用途。
A：基本上它是一个定制的分子，分子核心基于一种叫偶氮苯的物质。偶氮苯类化合物因为形状能够变化而臭名昭著，不同类型的刺激会导致不同的形状变化。因此我们可以以一种方式定制这个分子来改变某些离子通道。在视网膜场景下，我们可以看到这种分子以一种非永久性的方式，能进入视网膜的神经节细胞，特别是那些不再与上游光感受器连接的神经节细胞--患者的视网膜在某些地方退化了。我们知道这不是一种从全视力到无视力的快速进展的疾病，而是一种进行性疾病。在光感受器细胞死亡的那些区域，它下游的神经节细胞吸收了我们的分子，然后这些分子就进入了钾和HCN电压门控的离子通道所感兴趣的细胞区。当光接触到这些细胞时，我们的分子会发生形状变化，从而物理阻塞住离子通道。此时，神经元本质上会经历一种叫去极化的状态，向大脑发出一种存在光的信号。令人兴奋的是，当没有光刺激时，分子会恢复到低能量的状态，允许细胞复极，从而停止向大脑发送光存在的信号。这也是为什么我们把它们叫做光开关的原因。光是激活源，它能来回切换，甚至比我们的原生视觉工作的还要快。
Q：这太有趣了。我想总结一下这个分子，这个光开关利用神经节细胞实现了视觉，它使神经节细胞在光感受器细胞退化的特定区域也能对光敏感。那么它是如何知道应该去到光感受器退化的区域呢？
A：这是一个很好的问题。任何治疗都不想破坏患者的残余视力，所以对光的解释不能有干扰和串扰是非常重要的。有趣的是，在视网膜退化-如RP-的情况里，光感受器细胞在退化，而那些神经节等细胞，在视网膜本身的一些其他机制中，实际上还可以存活很长时间，但它们不会保持原来的状态。它们在经历“改造”，这种改造本质上部分是为了搜索新的输入。它们会打开P2X7孔，这是一种跨膜蛋白，能够允许我们的分子进入细胞。我们已经证实，这些P2X7孔仅在由于上游光感受器退化而导致改造的神经节细胞里打开。因此，本质上我们的分子能够只针对视网膜中确实存在退化的特异部分。
Q：太酷了。可以说，有些细胞张开双臂欢迎分子，而其他仍与光感受器合作的细胞则不欢迎。布莱恩，在这个播客上，在我们网站上发布的其他文章中，我们讨论了很多关于光遗传学的内容，这在某些方面与光遗传学相似，但明显不同。如果你愿意的话，你能将这种化学光开关与光遗传学进行比较和对比吗？
A：我认为光遗传学是一个令人难以置信的领域，我真的希望能看到来自那些目前正在进行光遗传学研究的公司更多的数据。但正如你所提到的，我们之间确实存在一些关键的区别。
首先也是最重要的是，我们都知道光遗传学本质上是一种基因疗法，它实际上是一种永久性的方法，试图将某些新的光敏蛋白注射到类似细胞，如我们的目标—神经节细胞，又甚至是双极细胞。我们知道这种效果可能会持续十到二十年，甚至更长。但我们仍然在学习这个病群社会的真实情况，我们还不了解个体患者的情况。所以这里的关键区别是，我们的小分子治疗不是一种永久性的治疗。我认为这真的是一件好事，因为如果这种方法的任何一个出了问题，我们的疗效会消散，就像我们体内的其他所有小分子一样，我们可以控制药频率。但基因疗法显然不会随着时间的推移而消失，它是漫长的，如果有人接受了基因治疗，几年后又出现一种更好的新技术或新疗法，这个患者可能就没有资格接受这种新疗法了。而那些注射小分子药物的患者，一旦这种分子从体内完全清除—比如我们一次注射大约持续30天--他们就有资格接受下一代治疗。其他区别还包括我们的产品是一种小分子，制造成本低得多，所以患者要承担的成本也低得多。动辄百万美元的基因疗法的定价可能对整个医疗保健系统都会造成很大的压力
Q：这很有趣。感谢您再次比较和对比这两种方法。现在，在光遗传学领域，一些公司的治疗需要非常明亮的光线，因此，他们的方法还包括使用眼镜或护目镜来放大进入眼睛的光线。但你没有加入任何额外的设备或眼镜或类似的东西，是这样吗？你认为你们的疗法在自然光下对人有效吗？
A：你要问的是，到底需要多大的光强或者多少光子才能击中目标蛋白质或者我们的分子，以及需要击中多少才能引起激活。我们的所有数据表明，在正常日光外行走就能提供足够多的光子，导致我们的分子变形或者触发光开关，即我们不需要将光强度放大或聚焦到更高的水平。而这正是护目镜真正的作用，它们基本上就像投影仪一样，从相机上拍摄图像，然后以非常明亮的方式投射到视网膜上。同样，许多光遗传学探索的蛋白质都需要这类光强。而我们的分子不需要接近这个量级的通量就能引起激活，所以我们不需要护目镜。
Q：谢谢！2022年7月初，Kiora刚刚获得授权在澳大利亚启动第一阶段和第二阶段试验，那么为什么要去澳大利亚进行第一次研究呢？如果第一阶段和第二阶段进展顺利，你希望将来某个时候搬到美国或澳大利亚以外吗?
A：实际上有多种原因。他们有一个世界一流的医疗体系。尽管如此，提供了一个监管框架，使早期或小型公司（如Kiora）能够真正推进临床研究。我们打算将这一分子从第一次研究中获得的积极概念验证数据带回美国，继续我们的开发工作，不仅仅是在美国，实际上我们的目标是使这一东西成为具有积极数据的全球疗法。
Q：你们即将启动的试验，你们针对的是视网膜色素变性患者，我想知道这种光开关的方法是不是不区分基因的。
A：我们不在乎RP患者潜在的基因突变是什么。
Q：当你在早期以RP患者为目标时，你认为这种分子可以帮助患有其他遗传性视网膜疾病的患者吗，比如Stargard病，甚至AMD？
A：我绝对相信这种方法对多种不同的临床适应症非常有帮助。显然，我们想从一种我们作为一个社会非常了解的疾病开始，RP当然是其中之一。但我们确实相信，无论是遗传性的还是与年龄相关的，在其他一些视网膜退行性疾病中都可能有用。
Q：太棒了。谢谢你的解释。所以我的最后一个问题，这是一个很大的问题，我相信很多听众都想知道，你认为这个分子有可能恢复什么或多少视力？
A：这是一个击中灵魂的问题，我们当然已经考虑过不同的动物实验来更好地理解这个问题。但事实是，除非你能让一只狗或一只老鼠对我们说话并告诉我们它们看到了什么，否则现阶段我们真的很难回答这个问题。
我可以保证我们建立这项研究的方式是，我们会评估以及提出许多问题来试图了解恢复了什么类型的视力，这种恢复有意义吗？对患者有帮助吗？是能走在街上，还是可以恢复视野或者中心视力？
这些正是我们要问的问题。我们祈祷着能真正帮助尽可能多的患者。我知道，对于那些视力下降严重的人来说，比如说，光感或手部运动这样的视力改善都是非常重要的。
因此，我们希望视力的改善是非常显著的--至少在某些情况下，但对许多人来说，即使是一点点的视力改善也大有帮助。
Q：我知道他们给人们带来了很多希望，我们祝你一切顺利。随着试验的进行，各位，请关注我们的网站：fightingblindness.org。
藏帝智海、Wayne Shen、好好学习天天向上整理并翻译。 |
